Terapia de mantenimiento con olaparib en cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
2. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
3. 20 años de edad o más; género incluye femenino y masculino
4. ECOG 0-1
5. Los pacientes deben ser diagnosticados como cáncer de mama metastásico ER(+)Her2(-) o TNBC, el diagnóstico puede ser realizado por el hospital local
6. HER2 negativo [IHC 0, 1+ o IHC 2+ con la correspondiente ISH no amplificada de proporción inferior a 2,0 o ISH no amplificada de proporción inferior a 2,0] según las recomendaciones de la guía ASCO-CAP HER2 de 2013 (ASCO-CAP).
7. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
8. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. Posmenopáusica se define al menos uno de los siguientes: (a) Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos; (b) niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años; (c) ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año; (d) menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación; (f) esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
9. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva ([consulte el apéndice H para conocer los métodos aceptables]) si están en edad fértil.
10. No más que la línea anterior de quimioterapia 0-1 después de la metástasis confirmada
11. Para el cáncer de mama ER(+), los pacientes deben fracasar en al menos 1 línea de terapia hormonal (ya sea en un entorno adyuvante o en cáncer metastásico) antes de ingresar a este estudio
12. Los pacientes deben someterse a 4 ciclos de quimioterapia basada en platino y tener una RC, PS o SD antes de la aleatorización.
13. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante tomografía computarizada (TC) (imagen por resonancia magnética [IRM] cuando la TC esté contraindicada) y que sea adecuada para la evaluación repetida según RECIST 1.1.

14. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, como se define a continuación:

    1. Hemoglobina (Hb) ≥10,0 g/dL
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
    4. Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal institucional (LSN) a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado
    5. Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces ULN
    6. Los pacientes deben tener una depuración de creatinina (CrCl) de ≥51 ml/min estimada o medida utilizando la metodología estándar en el centro de investigación (es decir, Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA u orina de 24 horas):

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Criterio de exclusión:

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Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. No se permite la quimioterapia citotóxica, la terapia dirigida hormonal o no hormonal dentro de los 21 días del Día 1 del Ciclo 1. La radioterapia paliativa debe haberse completado 21 o más días antes del Día 1 del Ciclo 1. El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 5 días antes del tratamiento del estudio.

2. Más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica para enfermedad metastásica.

   1. Los tratamientos previos con terapia hormonal y terapia dirigida no hormonal están permitidos y no cuentan como una línea previa de quimioterapia citotóxica.
   2. A los efectos de este protocolo, la combinación de "un inhibidor de la aromatasa y everolimus" o "una terapia hormonal y un inhibidor de CDK4/6" no se considera quimioterapia citotóxica.
   3. El tratamiento con productos biológicos no se considerará como una línea de terapia previa.
   4. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
3. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP (incluyendo olaparib)
4. El período de lavado mínimo para la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario será de 21 días.
5. Pacientes con MDS/AML o con características sugestivas de MDS/AML.
6. Pacientes con segundo cáncer primario, EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma endometrial grado 1 en estadio 1 u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años antes del ingreso al estudio (incluidos linfomas [sin afectación de la médula ósea]).
7. Intervalo medio QTc corregido en reposo utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms/pacientes mujeres y >450 mseg para pacientes hombres (según el cálculo de los estándares institucionales) obtenido de 3 ECG realizados con 2-5 minutos de diferencia al ingreso al estudio, o QT largo congénito síndrome.

8. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses

   1. Angina de pecho inestable
   2. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Clase 2 según la definición de la New York Heart Association
   3. Infarto agudo del miocardio
   4. Anomalía de la conducción no controlada con marcapasos o medicación (son elegibles los pacientes con una anomalía de conducción controlada con marcapasos o medicación en el momento de la selección)
   5. Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)

9. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P (CYP) 3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p.

   ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.

   El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sustratos sensibles de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP3A4 que no se pueden suspender 2 semanas antes del Día 1 de dosificación y retenido durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes deben dejar de usar medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

10. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
11. Toxicidades persistentes (≥ CTCAE grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
12. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio: los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
13. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

14. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada.

    a. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en una tomografía computarizada de alta resolución o cualquier trastorno psiquiátrico. trastorno que prohíba obtener el consentimiento informado, y cualquier otra condición médica que, en opinión del Investigador, coloque al paciente en un riesgo inaceptable de toxicidad.

15. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas.

    1. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable (ES) durante 28 días.
    2. Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: Enfermedad fuera del SNC presente. Sin evidencia clínica de progresión desde la finalización de la terapia dirigida al SNC. Mínimo de 3 semanas entre la finalización de la radioterapia y el Día 1 del Ciclo 1 y la recuperación de una toxicidad aguda significativa (Grado ≥3) sin necesidad continua de >10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otro corticosteroide. Si toma corticosteroides, el paciente debe recibir una dosis estable de corticosteroides, iniciada al menos 4 semanas antes del tratamiento.
16. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
17. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes de los productos.
18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
19. Los pacientes con infección por VHB y hepatitis no controlada no son elegibles. Si los pacientes son portadores del VHB (HBsAg positivo sin aumento de AST/ALT de 2,5x), estos pacientes pueden ingresar al estudio si tienen un nivel basal de ADN del VHB evaluado durante la selección, reciben medicación profiláctica y son monitoreados regularmente por un médico gastrointestinal. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
20. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
21. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas; para conocer el momento, consulte el criterio de inclusión n.º 7).