Olaparib-onderhoudstherapie bij gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.
2. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
3. 20 jaar of ouder; geslacht omvat vrouwelijk en mannelijk
4. ECOG 0-1
5. Patiënten moeten worden gediagnosticeerd als uitgezaaide borstkanker ER(+)Her2(-) of TNBC, de diagnose kan worden gesteld door het plaatselijke ziekenhuis
6. HER2 negatief [IHC 0, 1+ of IHC 2+ met overeenkomstige ISH niet-versterkt met een ratio kleiner dan 2,0 of ISH niet-versterkt ratio kleiner dan 2,0] volgens ASCO-CAP HER2-richtlijnaanbevelingen 2013 (ASCO-CAP).
7. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
8. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als ten minste een van de volgende: (a) Amenorroïsch gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; (b) niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50; (c) door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden; (d) door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie; (f) chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
9. Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken ([zie bijlage H voor aanvaardbare methoden]) als ze zwanger kunnen worden
10. Niet meer dan vorige 0-1 regel chemotherapie na bevestigde metastase
11. Voor ER(+)-borstkanker moeten patiënten falen op ten minste 1 lijn hormoontherapie (ofwel in adjuvante setting of bij gemetastaseerde kanker) voordat ze aan dit onderzoek beginnen
12. Patiënten dienen 4 cycli van op platina gebaseerde chemotherapie te ondergaan en een CR, PS of SD te hebben voorafgaand aan randomisatie.
13. Ten minste één meetbare laesie die bij baseline nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) (magnetic resonance imaging [MRI] wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST 1.1.

14. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Hemoglobine (Hb) ≥10,0 g/dl
    2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L
    4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd
    5. Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x moeten zijn ULN
    6. Patiënten moeten een creatinineklaring (CrCl) van ≥ 51 ml/min hebben, geschat of gemeten met behulp van standaardmethodologie in het onderzoekscentrum (d.w.z. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA of 24-uurs urine):

-

Uitsluitingscriteria:

-

Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Cytotoxische chemotherapie, hormonale of niet-hormonale gerichte therapie binnen 21 dagen na cyclus 1 dag 1 is niet toegestaan. Palliatieve radiotherapie moet 21 of meer dagen vóór cyclus 1 dag 1 voltooid zijn. De patiënt kan voor en tijdens de studie een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee ten minste 5 dagen vóór de studiebehandeling is begonnen.

2. Meer dan 2 eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte.

   1. Voorafgaande behandelingen met hormonale therapie en niet-hormonale gerichte therapie zijn toegestaan ​​en worden niet meegeteld als een eerdere lijn van cytotoxische chemotherapie.
   2. Voor de doeleinden van dit protocol wordt de combinatie van "een aromataseremmer en everolimus" of "een hormonale therapie en CDK4/6-remmer" niet beschouwd als cytotoxische chemotherapie.
   3. Behandeling met biologische geneesmiddelen wordt niet beschouwd als eerdere therapielijn.
   4. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
3. Eerdere behandeling met een PARP-remmer (inclusief olaparib)
4. De minimale wash-outperiode voor immuuncontrolepuntblokkadetherapie is 21 dagen.
5. Patiënten met MDS/AML of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
6. Patiënten met tweede primaire kanker, UITZONDERINGEN: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie (inclusief lymfomen [zonder betrokkenheid van het beenmerg]).
7. Gemiddeld gecorrigeerd QTc-interval in rust met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) >470 msec/vrouwelijke patiënten en >450 msec voor mannelijke patiënten (zoals berekend volgens de standaarden van de instelling) verkregen uit 3 ECG's uitgevoerd met een tussenpoos van 2-5 minuten bij aanvang van het onderzoek, of aangeboren lange QT syndroom.

8. Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden

   1. Instabiele angina pectoris
   2. Congestief hartfalen ≥ klasse 2 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association
   3. Acuut myocardinfarct
   4. Geleidingsafwijking die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie (patiënten met een geleidingsstoornis die op het moment van screening onder controle is met een pacemaker of medicatie komen in aanmerking)
   5. Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking)

9. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P (CYP) 3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv.

   ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken.

   Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept gehad of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelige CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index zijn, of dat ze matige tot sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn die 2 weken vóór dag 1 van de dosering niet kunnen worden stopgezet en ingehouden tijdens het onderzoek tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten stoppen met het gebruik van kruidengeneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

10. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
11. Aanhoudende toxiciteiten (≥ CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
12. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling: patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
13. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

14. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie.

    A. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epileptische aandoening, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op CT-scan met hoge resolutie of een psychiatrische aandoening. aandoening die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt, en elke andere medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onaanvaardbaar risico op toxiciteit geeft.

15. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen.

    1. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte (SD) gedurende 28 dagen.
    2. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen: Ziekte buiten het CZS is aanwezig. Geen klinisch bewijs van progressie sinds voltooiing van CZS-gerichte therapie. Minimaal 3 weken tussen voltooiing van radiotherapie en cyclus 1 dag 1 en herstel van significante (graad ≥3) acute toxiciteit zonder aanhoudende behoefte aan >10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van een andere corticosteroïde. Als de patiënt corticosteroïden gebruikt, moet de patiënt een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, waarmee ten minste 4 weken vóór de behandeling moet worden begonnen.
16. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
17. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van de producten.
18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
19. Patiënten met een HBV-infectie en ongecontroleerde hepatitis komen niet in aanmerking. Als patiënten HBV-dragers zijn (HBsAg-positief zonder 2,5x verhoging van ASAT/ALAT), kunnen deze patiënten deelnemen aan de studie als hun baseline HBV-DNA-niveau is beoordeeld tijdens de screening, profylactische medicatie krijgen en regelmatig worden gecontroleerd door een gastro-intestinale arts. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
20. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
21. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, voor timing zie inclusiecriterium nr. 7