Olaparib-ylläpitohoito metastasoituneessa rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa.
2. Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
3. 20-vuotias tai vanhempi; sukupuoli sisältää naisen ja miehen
4. ECOG 0-1
5. Potilaille tulee diagnosoida metastaattinen rintasyöpä ER(+)Her2(-) tai TNBC, diagnoosi voi olla paikallinen sairaala
6. HER2-negatiivinen [IHC 0, 1+ tai IHC 2+, vastaava ISH-vahvistumaton suhde alle 2,0 tai ISH-amplifioimaton suhde alle 2,0] ASCO-CAP:n HER2-ohjesuosituksen 2013 (ASCO-CAP) mukaisesti.
7. Vähintään yksi aiemmin säteilyttämätön leesio, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI)
8. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1. Postmenopausaalisella tarkoitetaan vähintään yhtä seuraavista: (a) Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; (b) Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot vaihdevuosien jälkeisellä alueella alle 50-vuotiaille naisille; (c) säteilyn aiheuttama silmänpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten; (d) kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisistä kuukautisista; (f) kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
9. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparib-annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ([ks. liite H hyväksyttävät menetelmät]), jos he ovat hedelmällisessä iässä
10. Enintään aiempi 0-1 kemoterapiasarja metastaasin varmistuttua
11. ER(+)-rintasyövän osalta potilaiden tulee epäonnistua vähintään 1-linjaisessa hormonihoidossa (joko adjuvanttihoidossa tai metastaattisessa syövässä) ennen tähän tutkimukseen osallistumista
12. Potilaille tulee suorittaa 4 sykliä platinapohjaista kemoterapiaa ja heillä on CR, PS tai SD ennen satunnaistamista.
13. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) (magneettikuvaus [MRI], jossa TT on vasta-aiheinen) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin RECIST 1.1:n mukaisesti.

14. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista, kuten alla on määritelty:

    1. Hemoglobiini (Hb) ≥10,0 g/dl
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    3. Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l
    4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN), ellei potilaalla ole dokumentoitu Gilbertin syndrooma
    5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN
    6. Potilaiden kreatiniinipuhdistuman (CrCl) on oltava ≥51 ml/min arvioituna tai mitattuna standardimenetelmin tutkimuskeskuksessa (ts. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA tai 24 tunnin virtsa):

-

Poissulkemiskriteerit:

-

Potilaiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Sytotoksinen kemoterapia, hormonaalinen tai ei-hormonaalinen kohdennettu hoito 21 päivän sisällä syklistä 1 Päivä 1 ei ole sallittua. Palliatiivisen sädehoidon on oltava päättynyt vähintään 21 päivää ennen sykliä 1 päivää 1. Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 5 päivää ennen tutkimushoitoa.

2. Yli 2 aikaisempaa sytotoksista kemoterapialinjaa metastaattisen taudin hoitoon.

   1. Aiemmat hoidot hormonaalisella hoidolla ja ei-hormonaalisella kohdennetulla hoidolla ovat sallittuja, eikä niitä lasketa aikaisemmaksi sytotoksisen kemoterapian sarjaksi.
   2. Tämän protokollan tarkoituksia varten "aromataasiestäjän ja everolimuusin" tai "hormonihoidon ja CDK4/6-estäjän" yhdistelmää ei pidetä sytotoksisena kemoterapiana.
   3. Hoitoa biologisilla lääkkeillä ei pidetä aikaisempana hoitolinjana.
   4. Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 3 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
3. Aiempi hoito PARP-estäjillä (mukaan lukien olaparibi)
4. Immuunitarkistuspisteen salpaushoidon vähimmäispesuaika on 21 päivää.
5. Potilaat, joilla on MDS/AML tai MDS/AML:iin viittaavia piirteitä.
6. Potilaat, joilla on toinen primaarinen syöpä, POIKKEUKSET: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), vaiheen 1 asteen 1 kohdun limakalvosyöpä tai muut kiinteät kasvaimet, jotka on hoidettu parantavasti ilman todisteita sairaus ≥ 5 vuotta ennen tutkimukseen tuloa (mukaan lukien lymfoomat [ilman luuytimen vaikutusta]).
7. Keskimääräinen lepokorjattu QTc-aika Friderician kaavalla (QTcF) >470 ms/naispotilas ja >450 ms miespotilailla (laskettuna laitosstandardien mukaan) saatu kolmesta EKG:stä, jotka tehtiin 2–5 minuutin välein tutkimukseen tullessa, tai synnynnäinen pitkä QT oireyhtymä.

8. Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana

   1. Epästabiili angina pectoris
   2. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ Luokka 2 New York Heart Associationin määrittelemällä tavalla
   3. Akuutti sydäninfarkti
   4. Johtumishäiriö, jota ei ole saatu hallintaan sydämentahdistimella tai lääkkeillä (potilaat, joiden johtumishäiriö on hallinnassa tahdistimella tai lääkkeillä seulonnan aikana, ovat kelvollisia)
   5. Merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt (potilaat, joilla on krooninen nopeussäädelty eteisvärinä ilman muita sydämen poikkeavuuksia, ovat kelvollisia)

9. Tunnettujen vahvojen sytokromi P (CYP) 3A:n estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim.

   siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa.

   Potilaalla on ollut reseptilääkkeitä tai reseptivapaita lääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan herkkiä CYP3A4-substraatteja tai CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, tai kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä/indusoijia, joita ei voida keskeyttää 2 viikkoa ennen ensimmäistä annostuspäivää ja pidätettynä koko tutkimuksen ajan, kunnes 2 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Potilaiden tulee lopettaa kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

10. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla.
11. Aiemman syöpähoidon aiheuttamat jatkuvat toksisuus (≥ CTCAE-aste 2), lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
12. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta: potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.
13. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).

14. Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi.

    a. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa TT-kuvauksessa tai missä tahansa psykiatrisessa häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen, ja mikä tahansa muu lääketieteellinen tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan asettaa potilaan myrkyllisyyden riskin, jota ei voida hyväksyä.

15. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja.

    1. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden (SD) näyttöä 28 päivän ajan.
    2. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: Keskushermoston ulkopuolinen sairaus on olemassa. Ei kliinisiä todisteita etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen. Vähintään 3 viikkoa sädehoidon päättymisen ja syklin 1 päivän 1 ja merkittävästä (aste ≥3) akuutista toksisuudesta toipumisen välillä ilman jatkuvaa tarvetta > 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa annosta muuta kortikosteroidia. Jos potilas saa kortikosteroideja, hänen tulee saada vakaa kortikosteroidiannos, joka aloitetaan vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
16. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
17. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
18. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
19. Potilaat, joilla on HBV-infektio ja hallitsematon hepatiitti, eivät ole tukikelpoisia. Jos potilaat ovat HBV-kantajia (HBsAg-positiivisia ilman 2,5-kertaista ASAT/ALT-arvon nousua), nämä potilaat voivat osallistua tutkimukseen, jos heillä on lähtötason HBV-DNA-taso arvioitu seulonnan aikana, he saavat ennaltaehkäisevää lääkitystä ja GI-lääkärin säännöllistä seurantaa. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
20. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)
21. Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, ajoitus katso mukaanottokriteerit nro 7