Olaparib underhållsterapi vid metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.
2. Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
3. 20 år eller äldre; kön inkluderar kvinna och man
4. ECOG 0-1
5. Patienter bör diagnostiseras som metastaserad bröstcancer ER(+)Her2(-) eller TNBC, diagnos kan vara av lokalt sjukhus
6. HER2 negativ [IHC 0, 1+ eller IHC 2+ med motsvarande ISH icke-förstärkt med förhållande mindre än 2,0 eller ISH icke-förstärkt förhållande mindre än 2,0] enligt ASCO-CAP HER2 riktlinjer rekommendationer 2013 (ASCO-CAP).
7. Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT)
8. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal definieras åtminstone en av följande: (a) Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar; (b) nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervall för kvinnor under 50; (c) strålningsinducerad ooforektomi med senaste menstruation för >1 år sedan; (d) kemoterapi-inducerad menopaus med >1 års intervall sedan senaste menstruation; (f) kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
9. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partners till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel ([se bilaga H för acceptabla metoder]) om de är i fertil ålder.
10. Inte mer än tidigare 0-1 linje av kemoterapi efter metastasering bekräftad
11. För ER(+) bröstcancer bör patienter misslyckas med minst 1 rad av hormonbehandling (antingen i adjuvant eller vid metastaserande cancer) innan de går in i denna studie
12. Patienter bör genomgå 4-cykler av platinabaserad kemoterapi och ha en CR, PS eller SD före randomisering.
13. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) (magnetisk resonanstomografi [MRT] där CT är kontraindicerat) och är lämplig för upprepad bedömning enligt RECIST 1.1.

14. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före randomisering enligt definitionen nedan:

    1. Hemoglobin (Hb) ≥10,0 g/dL
    2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    3. Trombocytantal ≥100 x 109/L
    4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom
    5. Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN
    6. Patienterna måste ha kreatininclearance (CrCl) på ≥51 ml/min uppskattat eller uppmätt med standardmetodik vid undersökningscentret (dvs. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA eller 24 timmars urin):

-

Exklusions kriterier:

-

Patienter ska inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

1. Cytotoxisk kemoterapi, hormonell eller icke-hormonell behandling inom 21 dagar efter cykel 1 Dag 1 är inte tillåten. Palliativ strålbehandling måste ha avslutats 21 eller fler dagar före cykel 1 dag 1. Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 5 dagar före studiebehandlingen.

2. Mer än 2 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi för metastaserande sjukdom.

   1. Tidigare behandlingar med hormonell terapi och icke-hormonell behandling är tillåtna och räknas inte som en tidigare linje av cytotoxisk kemoterapi.
   2. För detta protokolls syften anses inte kombinationen av "en aromatashämmare och everolimus" eller "hormonbehandling och CDK4/6-hämmare" som cytotoxisk kemoterapi.
   3. Behandling med biologiska läkemedel kommer inte att betraktas som tidigare behandlingslinje.
   4. Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling
3. Tidigare behandling med en PARP-hämmare (inklusive olaparib)
4. Minsta uttvättningsperiod för behandling med immunkontrollpunktsblockad ska vara 21 dagar.
5. Patienter med MDS/AML eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
6. Patienter med andra primära cancer, UNDANTAG: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriekarcinom, eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år innan studiestart (inklusive lymfom [utan benmärgspåverkan]).
7. Genomsnittligt vilokorrigerat QTc-intervall med Fridericia-formeln (QTcF) >470 ms/kvinnliga patienter och >450 ms för manliga patienter (beräknat enligt institutionella standarder) erhållet från 3 EKG:n utförda med 2-5 minuters mellanrum vid studiestart, eller medfödd lång QT syndrom.

8. Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna

   1. Instabil angina pectoris
   2. Kongestiv hjärtsvikt ≥ Klass 2 enligt definitionen av New York Heart Association
   3. Akut hjärtinfarkt
   4. Överledningsavvikelse som inte kontrolleras med pacemaker eller medicin (patienter med en överledningsstörning kontrollerad med pacemaker eller medicin vid tidpunkten för screening är berättigade)
   5. Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade)

9. Samtidig användning av kända starka cytokrom P (CYP) 3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex.

   ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor.

   Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index, eller vara måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas 2 veckor före dag 1 av doseringen och hölls under hela studien till 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. Patienter bör sluta använda växtbaserade läkemedel 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

10. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
11. Ihållande toxicitet (≥ CTCAE grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
12. Stor operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling: patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
13. Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).

14. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion.

    a. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst CT-skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke, och alla andra medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, utsätter patienten för en oacceptabel risk för toxicitet.

15. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser.

    1. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och tecken på kliniskt stabil sjukdom (SD) i 28 dagar.
    2. Patienter med en historia av behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier: Sjukdom utanför CNS är närvarande. Inga kliniska bevis på progression efter avslutad CNS-inriktad behandling. Minst 3 veckor mellan avslutad strålbehandling och cykel 1 Dag 1 och återhämtning från signifikant (grad ≥3) akut toxicitet utan pågående behov av >10 mg prednison per dag eller en ekvivalent dos av annan kortikosteroid. Om patienten tar kortikosteroider ska patienten få en stabil dos av kortikosteroider som påbörjas minst 4 veckor före behandling.
16. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
17. Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av hjälpämnena i produkten.
18. Gravida eller ammande kvinnor.
19. Patienter med HBV-infektion och okontrollerad hepatit är inte berättigade. Om patienter är HBV-bärare (HBsAg-positiva utan 2,5x förhöjning av ASAT/ALT), kan dessa patienter gå in i studien om de har baseline HBV-DNA-nivåer bedömda under screening, får profylaktisk medicin och regelbundet övervakas av GI-läkare. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
20. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
21. Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, för timing, se inklusionskriterier nr.7