Olaparib fenntartó terápia áttétes emlőrákban

Bevételi kritériumok:

1. A betegek várható élettartamának legalább 16 hétnek kell lennie.
2. Tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt
3. 20 éves vagy idősebb; a nem magában foglalja a nőt és a férfit
4. ECOG 0-1
5. A betegeket áttétes emlőrákként kell diagnosztizálni, ER(+)Her2(-) vagy TNBC, a diagnózist a helyi kórház is felteheti.
6. HER2-negatív [IHC 0, 1+ vagy IHC 2+, a megfelelő ISH nem amplifikált aránya kisebb, mint 2,0, vagy az ISH nem amplifikált aránya kisebb, mint 2,0] az ASCO-CAP HER2 irányelv 2013. évi ajánlásai szerint (ASCO-CAP).
7. Legalább egy, korábban be nem sugárzott elváltozás, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI)
8. Posztmenopauzás vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és megerősített a kezelés előtt az 1. napon. A posztmenopauzás a következők legalább egyike: (a) Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően; (b) Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél; (c) sugárzás által kiváltott peteeltávolítás, az utolsó menstruációval több mint 1 éve; (d) kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év; f) sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
9. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag bevétele után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk ([az elfogadható módszereket lásd a H mellékletben]), ha fogamzóképes korúak.
10. Nem több, mint az előző 0-1 sor kemoterápia a metasztázis megerősítése után
11. ER(+) emlőrák esetén a betegeknek legalább 1 sor hormonterápián sikertelennek kell lenniük (akár adjuváns kezelésben, akár áttétes rák esetén), mielőtt belépnének ebbe a vizsgálatba.
12. A betegeket 4 ciklus platina alapú kemoterápián kell átesni, és CR-t, PS-t vagy SD-t kell elvégezni a randomizálás előtt.
13. Legalább egy mérhető elváltozás, amely a kiinduláskor pontosan értékelhető számítógépes tomográfiával (CT) (mágneses rezonancia képalkotás [MRI], ahol a CT ellenjavallt), és alkalmas a RECIST 1.1 szerinti ismételt értékelésre.

14. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük a véletlen besorolást megelőző 28 napon belül, az alábbiak szerint:

    1. Hemoglobin (Hb) ≥10,0 g/dl
    2. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    3. Thrombocytaszám ≥100 x 109/L
    4. Az összbilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), kivéve, ha a betegnél dokumentálták a Gilbert-szindrómát
    5. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)) / alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤ 5x ULN
    6. A betegek kreatinin-clearance-ének (CrCl) ≥51 ml/percnek kell lennie becsült vagy mért standard módszerrel a kivizsgáló központban (pl. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA vagy 24 órás vizelet):

-

Kizárási kritériumok:

-

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha a következő kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Citotoxikus kemoterápia, hormonális vagy nem hormonális célzott terápia az 1. ciklustól számított 21 napon belül Az 1. nap nem megengedett. A palliatív sugárkezelést legalább 21 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt be kell fejezni. A páciens stabil dózisú biszfoszfonátot vagy denosumabot kaphat csontáttétek kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezeket a vizsgálati kezelés előtt legalább 5 nappal elkezdték.

2. Több mint 2 korábbi citotoxikus kemoterápia vonal metasztatikus betegségekre.

   1. A korábbi hormonterápiás és nem hormonális célzott kezelések megengedettek, és nem számítanak a citotoxikus kemoterápia korábbi sorának.
   2. Ennek a protokollnak az alkalmazásában az "aromatáz inhibitor és everolimusz" vagy "hormonterápia és CDK4/6 inhibitor" kombinációja nem tekinthető citotoxikus kemoterápiának.
   3. A biológiai szerekkel végzett kezelés nem tekinthető korábbi terápiasorozatnak.
   4. Olyan betegek, akik szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülnek (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezelést megelőző 3 héten belül
3. Korábbi kezelés PARP-gátlóval (beleértve az olaparibt is)
4. Az immunkontroll-blokkoló terápia minimális kiürülési ideje 21 nap.
5. MDS/AML-ben vagy MDS/AML-re utaló tulajdonságokkal rendelkező betegek.
6. Második primer rákos betegek, KIVÉTELEK: megfelelően kezelt, nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokozatú méhnyálkahártya-karcinóma vagy más szolid daganatok, amelyeket gyógyítóan kezeltek a betegség bizonyítéka nélkül. betegség ≥ 5 évig a vizsgálatba való belépés előtt (beleértve a limfómákat [csontvelő érintettsége nélkül]).
7. Átlagos nyugalmi korrigált QTc-intervallum a Fridericia-képlet (QTcF) szerint a vizsgálatba lépéskor 2-5 perces különbséggel végzett 3 EKG-ból kapott >470 msec/nőbeteg és >450msec férfibetegeknél (intézményi standardok szerint számítva) vagy veleszületett hosszú QT szindróma.

8. Az alábbi szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban

   1. Instabil angina pectoris
   2. Pangásos szívelégtelenség ≥ 2. osztály a New York Heart Association meghatározása szerint
   3. Akut miokardiális infarktus
   4. Pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált vezetési rendellenesség (azok a betegek, akiknél a szűrés időpontjában pacemakerrel vagy gyógyszeres kezelés alatt álló ingerületvezetési rendellenesség áll fenn)
   5. Jelentős kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák (krónikus frekvencia-kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek, egyéb szívelégtelenség hiányában)

9. Ismert erős citokróm P (CYP) 3A gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl.

   ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét.

   A betegnek vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerei vagy egyéb olyan termékei voltak, amelyekről ismert, hogy érzékeny CYP3A4 szubsztrátok vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok, vagy közepesen erős vagy erős CYP3A4 inhibitorok/induktorok, amelyek nem hagyhatók abba 2 héttel az adagolás első napja előtt. és a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 2 hétig visszatartják. A betegeknek abba kell hagyniuk a növényi gyógyszerek alkalmazását a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 nappal.

10. Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 5 hét az enzalutamid vagy fenobarbitál, és 3 hét más szerek esetében.
11. Korábbi rákterápia által okozott tartós toxicitás (≥ CTCAE 2. fokozat), az alopecia kivételével.
12. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül: a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
13. Immunkompromittált betegek, pl. olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).

14. A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek.

    a. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású CT-vizsgálaton vagy bármilyen pszichiátriai vizsgálaton. olyan rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését, és minden olyan egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint a beteget elfogadhatatlan toxicitási kockázatnak teszi ki.

15. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek.

    1. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelést kaptak erre, és klinikailag stabil betegség (SD) 28 napig fennáll.
    2. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok szerepelnek, jogosultak a részvételre, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi kritériumoknak: A központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van. A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése óta nincs klinikai bizonyíték a progresszióra. A sugárterápia befejezése és az 1. ciklus 1. napja és a jelentős (≥3-as fokozatú) akut toxicitásból való felépülés között legalább 3 hét telhet el anélkül, hogy folyamatos napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű más kortikoszteroid adagra lenne szükség. Ha kortikoszteroidokat szed, a betegnek stabil adag kortikoszteroidot kell kapnia, legalább 4 héttel a kezelés előtt.
16. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
17. Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
18. Terhes vagy szoptató nők.
19. HBV-fertőzésben és kontrollálatlan hepatitisben szenvedő betegek nem jogosultak. Ha a betegek HBV-hordozók (HBsAg-pozitív, 2,5-szeres AST/ALT-emelkedés nélkül), akkor ezek a betegek akkor léphetnek be a vizsgálatba, ha a szűrés során megállapították a kiindulási HBV-DNS-szintet, profilaktikus gyógyszert kapnak, és a gyomor-bél traktus orvosa rendszeresen ellenőrzi őket. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
20. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)
21. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezke transzfúziók is elfogadhatók, az időzítéshez lásd a 7. sz. felvételi kritériumot