Olaparib vedlikeholdsterapi ved metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker.
2. Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
3. 20 år eller eldre; kjønn inkluderer kvinne og mann
4. ECOG 0-1
5. Pasienter bør diagnostiseres som metastatisk brystkreft ER(+)Her2(-) eller TNBC, diagnose kan være av lokalsykehus
6. HER2 negativ [IHC 0, 1+ eller IHC 2+ med tilsvarende ISH ikke-amplifisert med ratio mindre enn 2,0 eller ISH nonamplified ratio mindre enn 2,0] i henhold til ASCO-CAP HER2 guideline anbefalinger 2013 (ASCO-CAP).
7. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI)
8. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er definert minst ett av følgende: (a) Amenoréisk i 1 år eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger; (b) nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år; (c) stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden; (d) kjemoterapi-indusert menopause med >1 års intervall siden siste menstruasjon; (f) kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
9. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon ([se vedlegg H for akseptable metoder]) hvis de er i fertil alder.
10. Ikke mer enn tidligere 0-1 linje med kjemoterapi etter bekreftet metastase
11. For ER(+) brystkreft bør pasienter mislykkes med minst 1-linjes hormonbehandling (enten i adjuvant setting eller i metastatisk kreft) før de går inn i denne studien
12. Pasienter bør gjennomgå 4-sykluser med platinabasert kjemoterapi og ha en CR, PS eller SD før randomisering.
13. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansavbildning [MRI] der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 1.1.

14. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før randomisering som definert nedenfor:

    1. Hemoglobin (Hb) ≥10,0 g/dL
    2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    3. Blodplateantall ≥100 x 109/L
    4. Total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) med mindre pasienten har dokumentert Gilberts syndrom
    5. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være 5x ULN
    6. Pasienter må ha kreatininclearance (CrCl) på ≥51 ml/min estimert eller målt ved bruk av standardmetodikk ved undersøkelsessenteret (dvs. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA eller 24 timers urin):

-

Ekskluderingskriterier:

-

Pasienter bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

1. Cytotoksisk kjemoterapi, hormonell eller ikke-hormonell målrettet terapi innen 21 dager etter syklus 1 dag 1 er ikke tillatt. Palliativ strålebehandling må være fullført 21 eller flere dager før syklus 1 dag 1. Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 5 dager før studiebehandlingen.

2. Mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi for metastatisk sykdom.

   1. Tidligere behandlinger med hormonell terapi og ikke-hormonell målrettet terapi er tillatt og regnes ikke som en tidligere linje med cellegift.
   2. For formålene med denne protokollen anses ikke kombinasjonen av "en aromatasehemmer og everolimus" eller "hormonbehandling og CDK4/6-hemmer" som cytotoksisk kjemoterapi.
   3. Behandling med biologiske midler vil ikke anses som tidligere behandlingslinje.
   4. Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandlingen
3. Tidligere behandling med en PARP-hemmer (inkludert olaparib)
4. Minimum utvaskingsperiode for immunkontrollpunktblokkadebehandling skal være 21 dager.
5. Pasienter med MDS/AML eller med trekk som tyder på MDS/AML.
6. Pasienter med andre primærkreft, UNNTAK: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriekarsinom eller andre solide svulster behandlet kurativt uten bevis for sykdom i ≥ 5 år før studiestart (inkludert lymfomer [uten beinmargspåvirkning]).
7. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QTc-intervall ved bruk av Fridericia-formelen (QTcF) >470 msek/kvinnelige pasienter og >450 msek for mannlige pasienter (som beregnet i henhold til institusjonelle standarder) oppnådd fra 3 EKG utført med 2-5 minutters mellomrom ved studiestart, eller medfødt lang QT syndrom.

8. Enhver av følgende hjertesykdommer for tiden eller i løpet av de siste 6 månedene

   1. Ustabil angina pectoris
   2. Kongestiv hjertesvikt ≥ Klasse 2 som definert av New York Heart Association
   3. Akutt hjerteinfarkt
   4. Ledningsavvik som ikke kontrolleres med pacemaker eller medisiner (pasienter med ledningsavvik kontrollert med pacemaker eller medisiner på tidspunktet for screening er kvalifisert)
   5. Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert)

9. Samtidig bruk av kjente sterke cytokrom P (CYP) 3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f.

   ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker.

   Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være sensitive CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks, eller for å være moderate til sterke hemmere/induktorer av CYP3A4 som ikke kan seponeres 2 uker før dag 1 av dosering. og holdt tilbake gjennom hele studien inntil 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet. Pasienter bør slutte å bruke urtemedisiner 7 dager før første dose av studiebehandlingen.

10. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
11. Vedvarende toksisitet (≥ CTCAE grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
12. Større operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling: Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
13. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).

14. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon.

    en. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig CT-skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke, og enhver annen medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, setter pasienten i en uakseptabel risiko for toksisitet.

15. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser.

    1. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom (SD) i 28 dager.
    2. Pasienter med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier: Sykdom utenfor CNS er tilstede. Ingen kliniske bevis på progresjon etter fullføring av CNS-rettet behandling. Minimum 3 uker mellom fullført strålebehandling og syklus 1 dag 1 og restitusjon fra signifikant (grad ≥3) akutt toksisitet uten pågående behov for >10 mg prednison per dag eller en tilsvarende dose av andre kortikosteroider. Hvis pasienten bruker kortikosteroider, bør pasienten få en stabil dose kortikosteroider, startet minst 4 uker før behandling.
16. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
17. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktene.
18. Gravide eller ammende kvinner.
19. Pasienter med HBV-infeksjon og ukontrollert hepatitt er ikke kvalifisert. Hvis pasienter er HBV-bærere (HBsAg-positive uten 2,5x forhøyelse av ASAT/ALT), kan disse pasientene gå inn i studien hvis de har baseline HBV-DNA-nivå vurdert under screening, får profylaktisk medisin og regelmessig overvåket av GI-lege. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
20. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
21. Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før start til studien (pakkede røde blodceller og blodplatetransfusjoner er akseptable, for timing, se inklusjonskriteriene nr. 7