Terapia de manutenção com olaparibe no câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
2. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
3. 20 anos de idade ou mais; gênero inclui feminino e masculino
4. ECOG 0-1
5. Os pacientes devem ser diagnosticados como câncer de mama metastático ER(+)Her2(-) ou TNBC, o diagnóstico pode ser feito pelo hospital local
6. HER2 negativo [IHC 0, 1+ ou IHC 2+ com proporção ISH não amplificada correspondente inferior a 2,0 ou proporção não amplificada ISH inferior a 2,0] de acordo com as recomendações da diretriz ASCO-CAP HER2 2013 (ASCO-CAP).
7. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
8. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida por pelo menos um dos seguintes: (a) Amenorreica por 1 ano ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos; (b) Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos; (c) ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás; (d) menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação; (f) esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
9. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção ([consulte o apêndice H para métodos aceitáveis]) se tiverem potencial para engravidar
10. Não mais do que a linha 0-1 anterior de quimioterapia após confirmação de metástase
11. Para câncer de mama ER(+), os pacientes devem falhar pelo menos 1 linha de terapia hormonal (seja em cenário adjuvante ou em câncer metastático) antes de entrar neste estudo
12. Os pacientes devem ser submetidos a 4 ciclos de quimioterapia à base de platina e ter um CR, PS ou SD antes da randomização.
13. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) (ressonância magnética [MRI] onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com RECIST 1.1.

14. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da randomização, conforme definido abaixo:

    1. Hemoglobina (Hb) ≥10,0 g/dL
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
    4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior normal institucional (LSN), a menos que o paciente tenha documentado a Síndrome de Gilbert
    5. Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
    6. Os pacientes devem ter depuração de creatinina (CrCl) de ≥51 mL/min estimado ou medido usando metodologia padrão no centro de investigação (ou seja, Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA ou urina de 24 horas):

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Critério de exclusão:

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Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

1. Quimioterapia citotóxica, terapia direcionada hormonal ou não hormonal dentro de 21 dias do Ciclo 1 Dia 1 não é permitida. A radioterapia paliativa deve ter sido concluída 21 ou mais dias antes do Ciclo 1 Dia 1. O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 5 dias antes do tratamento do estudo.

2. Mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica para doença metastática.

   1. Tratamentos anteriores com terapia hormonal e terapia direcionada não hormonal são permitidos e não contam como uma linha anterior de quimioterapia citotóxica.
   2. Para efeitos deste protocolo, a combinação de "um inibidor de aromatase e everolimus" ou "uma terapia hormonal e inibidor de CDK4/6" não é considerada quimioterapia citotóxica.
   3. O tratamento com biológicos não será considerado como linha de terapia prévia.
   4. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
3. Tratamento anterior com um inibidor de PARP (incluindo olaparibe)
4. O período mínimo de washout para terapia de bloqueio de ponto de controle imunológico deve ser de 21 dias.
5. Pacientes com MDS/AML ou com características sugestivas de MDS/AML.
6. Pacientes com segundo câncer primário, EXCEÇÕES: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma endometrial estágio 1 grau 1 ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos antes da entrada no estudo (incluindo linfomas [sem envolvimento da medula óssea]).
7. Intervalo QTc médio corrigido em repouso usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg/pacientes do sexo feminino e >450 mseg para pacientes do sexo masculino (conforme calculado pelos padrões institucionais) obtido de 3 ECGs realizados com 2-5 minutos de intervalo na entrada do estudo, ou QT longo congênito síndrome.

8. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses

   1. Angina de peito instável
   2. Insuficiência cardíaca congestiva ≥ Classe 2 conforme definido pela New York Heart Association
   3. Infarto agudo do miocárdio
   4. Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação (pacientes com anormalidade de condução controlada com marca-passo ou medicação no momento da triagem são elegíveis)
   5. Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)

9. O uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo P (CYP) 3A (ex. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p.

   ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.

   O paciente tomou medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem substratos sensíveis do CYP3A4 ou substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou inibidores/indutores moderados a fortes do CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do Dia 1 da dosagem e retido ao longo do estudo até 2 semanas após a última dose da droga do estudo. Os pacientes devem parar de usar medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

10. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
11. Toxicidades persistentes (≥ CTCAE grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
12. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo: os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
13. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

14. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada.

    a. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução ou qualquer doença psiquiátrica distúrbio que proíba a obtenção do consentimento informado e qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, coloque o paciente em risco inaceitável de toxicidade.

15. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas.

    1. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável (DS) por 28 dias.
    2. Pacientes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios: Doença fora do SNC está presente. Nenhuma evidência clínica de progressão desde a conclusão da terapia dirigida ao SNC. Mínimo de 3 semanas entre a conclusão da radioterapia e o Dia 1 do Ciclo 1 e a recuperação de toxicidade aguda significativa (Grau ≥3) sem necessidade contínua de >10 mg de prednisona por dia ou uma dose equivalente de outro corticosteroide. Se estiver em uso de corticosteroides, o paciente deve receber uma dose estável de corticosteroides, iniciada pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
16. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
17. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
18. Mulheres grávidas ou amamentando.
19. Pacientes com infecção por HBV e hepatite não controlada não são elegíveis. Se os pacientes forem portadores de HBV (HBsAg-positivo sem elevação de 2,5x de AST/ALT), esses pacientes podem entrar no estudo se tiverem nível basal de HBV-DNA avaliado durante a triagem, receberem medicação profilática e monitorados regularmente pelo médico GI. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
20. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
21. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para o tempo, consulte os critérios de inclusão nº 7