Bioekvivalence zoliflodacinu a studie lékových interakcí

Kritéria pro zařazení:

1. Zdraví muži a ženy ve věku 18 až 55 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI, Queteletův index, počítáno jako hmotnost v kg/výška v m2) mezi 18,0 a 30,0 kg/m2 (oba včetně) a při screeningu váží nejméně 50 kg a ne více než 95 kg.
3. Zdraví jedinci, definovaní jako jedinci, kteří nemají klinicky významné onemocnění nebo onemocnění, jak je stanoveno jejich lékařskou/chirurgickou anamnézou, normálními vitálními funkcemi, normálním fyzikálním vyšetřením, normálním standardním 12svodovým elektrokardiogramem (EKG) a laboratorními vyšetřeními.

4. Při screeningové návštěvě musí být vitální funkce vleže na zádech v následujících rozmezích:

   • Systolický krevní tlak (SBP) mezi 90 a 139 mmHg
   • Diastolický krevní tlak (DBP) mezi 60 a 89 mmHg
   • Puls mezi 50 a 90 tepy za minutu (bpm)
   • Teplota bubínku mezi 35,0 a 37,5 °C Poznámka: Tyto hodnoty budou měřeny po 10 minutovém odpočinku.
5. Schopnost porozumět němčině/nebo rodnému jazyku místa a komunikovat v němčině/nebo rodném jazyce místa s řešitelem a výzkumným personálem a dodržovat požadavky celé studie. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii.

6. Ženské subjekty, pokud:

   o Bez možnosti otěhotnění, např. mít dokumentaci o nevratné chirurgické sterilizaci hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií a/nebo bilaterální salpingektomií a/nebo bilaterální tubární ligací, alespoň 6 týdnů před screeningovou návštěvou, amenoreou ≥ 12 měsíců a folikulem stimulačního hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí podle místních laboratorních rozmezí.

   o Potenciál otěhotnět (pouze pro zařazení do kohorty 1, studie BE), musí být splněny následující podmínky: i. Negativní těhotenský test: Pokud je tento test pozitivní, subjekt bude ze studie vyloučen. Ve vzácných případech, kdy je těhotenství zjištěno poté, co subjekt dostal zoliflodacin, IMP, musí být učiněn každý pokus o to, aby byl sledován do termínu porodu a novorozence (novorozenců) do 2 let věku.

   ii. Nekojí iii. Žena musí souhlasit s tím, že bude se svým partnerem používat schválenou metodu vysoce účinné antikoncepce v kombinaci s bariérovou metodou nejméně 1 měsíc před screeningovou návštěvou do 1 měsíce po poslední dávce IMP. Ženy musí souhlasit s tím, že se nepokusí otěhotnět, nesmí darovat vajíčka ze screeningové návštěvy alespoň 1 měsíc po poslední dávce IMP.

   Za vysoce účinné metody antikoncepce jsou považovány následující:

   1. Hormonální antikoncepce (tj. kombinovaná perorální antikoncepce, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce
   2. Hormonální nebo nehormonální nitroděložní tělísko/systém s prokázanou mírou selhání <1 %
   3. Mužský partner subjektu podstoupil potvrzenou účinnou chirurgickou sterilizaci předtím, než žena vstoupila do klinické studie a je jediným sexuálním partnerem ženy během klinické studie
   4. Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační symptotermální, postovulační metody], prohlášení o abstinenci po dobu trvání studie a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce).

   Mezi bariérové ​​metody antikoncepce patří:

   1. Kondom (s nebo bez spermicidní pěny/gelu/filmu/krému/čípky, ale bez použití lubrikantů obsahujících tuk/olej).
   2. Okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidním gelem/filmem/krémem/čípkem.
   3. Jiné metody, pokud to zkoušející považuje za spolehlivé, budou akceptovány.
7. Mužské subjekty, které souhlasí s použitím vhodných metod antikoncepce k zabránění těhotenství u své partnerky (partnerek) od doby první dávky do jednoho měsíce po poslední dávce podání IMP, tj. kondomy se spermicidem nebo bez spermicidu. Muž by měl být poučen, že pokud jeho partnerka (partnerky) neprodělala podvázání vejcovodů, hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo není po menopauze, jeho partnerky by měly používat jinou formu antikoncepce od okamžiku první dávky do jednoho měsíce po podání poslední dávky IMP - mezi takové další formy antikoncepce patří nitroděložní tělísko, kondom, bránice se spermicidem, perorální antikoncepce, injekční progesteron nebo subdermální implantát; muži, kteří byli vazektomizováni alespoň 6 měsíců před první dávkou IMP, jsou osvobozeni od používání kondomu a jeho partnerka (partnerky) nepotřebují žádnou další formu antikoncepce.
8. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii.
9. Subjekty v kohortě BE musí být ochotny konzumovat jídlo předepsané s podáváním IMP v plném rozsahu a v požadovaném čase za podmínek nasycení.

Kritéria vyloučení:

1. Pouze pro kohortu 2, studie DDI: Ženy ve fertilním věku.
2. Subjekt má před randomizací pozitivní RT PCR test na SARS-CoV-2.
3. Subjekt má klinické příznaky a symptomy odpovídající infekci SARS-CoV-2, např. horečku, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únavu nebo pozitivní výsledek testu SARS-CoV-2 během 4 týdnů před screeningem.
4. Subjekt měl závažný průběh COVID-19 (tj. hospitalizaci, mimotělní membránovou oxygenaci [ECMO] nebo mechanickou ventilaci) méně než 3 měsíce před screeningem.
5. Subjekt dostal nebo plánuje dostat vakcínu COVID-19 během 3 týdnů před prvním podáním IMP až do návštěvy po studii.
6. Nedávné (během předchozích 14 dnů) expozice někomu, kdo má příznaky COVID-19 nebo pozitivní výsledek testu.
7. Má současné povolání, které zahrnuje rutinní expozici potenciálním pacientům s COVID-19 nebo zdrojům SARS-CoV-2 (např. zdravotnický pracovník).
8. Ortostatická hypotenze v anamnéze (pokles > 20 mmHg při systolickém krevním tlaku, pokles > 10 při diastolickém krevním tlaku a/nebo zvýšení srdeční frekvence > 30 tepů za minutu a > 120 tepů za minutu po 3 minutách ve stoje).
9. Důkazy o psychiatrické poruše, antagonistické osobnosti, špatné motivaci, emocionálních nebo intelektuálních problémech, které pravděpodobně omezí platnost souhlasu s účastí ve studii nebo omezí schopnost splnit požadavky protokolu.
10. Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli klinicky významného akutního nebo chronického onemocnění, včetně známého nebo suspektního viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy A (HAV), HBV nebo HCV infekce (potvrzeno pozitivním laboratorním testem na protilátky anti-HAV IgM, hepatitida B povrchový antigen (HbsAg), nebo anti-HIV1/2 nebo anti-HCV protilátky).
11. Příjem zoliflodacinu, vakcín, biologických látek nebo jakéhokoli jiného hodnoceného produktu během 3 měsíců před zahájením studie nebo během studie nebo 5násobku poločasu léčiva testovaného v předchozí klinické studii, podle toho, co je delší (čas vypočtený relativní do poslední dávky v předchozí klinické studii). Před screeningem bude povoleno očkování proti chřipce a očkování proti SARS-CoV-2.
12. Přítomnost klinicky významné abnormality po kontrole laboratorních testů před zahájením studie (tj. aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo kreatinin > horní hranice normy [ULN]), vitální funkce, plná fyzikální vyšetření a EKG.
13. Závažná alergie v anamnéze, alergická kožní vyrážka, léková alergie na itrakonazol nebo jiná azolová antimykotika v anamnéze nebo alergie/citlivost na jakýkoli lék.
14. Nadměrný příjem kofeinu (více než 8 šálků denně nápoje obsahujícího kofein).
15. Současná konzumace alkoholu >21 jednotek alkoholu týdně u mužů a >14 jednotek alkoholu týdně u žen (jedna jednotka = 8 g nebo přibližně 10 ml čistého alkoholu) a/nebo pozitivní test na alkohol v moči při screeningu.
16. Známé nebo podezření na zneužívání drog nebo pozitivní laboratorní test na screening drog v moči (opiáty, kokain, amfetamin, konopí, benzodiazepiny).
17. Užívání jakéhokoli léku, předepsaného nebo volně prodejného (včetně antacidového léku, s výjimkou acetaminofenu [paracetamol až 4 g/den]) nebo rostlinných přípravků během 28 dnů před první dávkou IMP, kromě případů, kdy tomu tak nebude ovlivnit výsledek studie podle názoru zkoušejícího.
18. Užívání jakýchkoli léků a/nebo jiných přípravků modifikujících enzymy, včetně silných nebo středně silných inhibitorů enzymů cytochromu P450 (CYP) (např. středně silné induktory enzymů CYP (např. barbituráty, karbamazepin, glukokortikoidy, fenytoin, třezalka tečkovaná a rifampicin) v předchozích 30 dnech před prvním podáním IMP až do posledního odběru krve ve studii.
19. Konzumace potravin nebo nápojů obsahujících grapefruit a/nebo pomelo během 14 dnů před prvním podáním IMP až do posledního odběru krve ve studii.
20. Konzumace potravin nebo nápojů obsahujících kofein/methylxantiny, mák a/nebo alkohol do 48 hodin před podáním dávky až do posledního odběru krve ve studii.
21. Léčba během předchozích 3 měsíců před prvním podáním IMP jakýmkoli lékem s dobře definovaným potenciálem nepříznivého ovlivnění hlavního orgánu nebo systému.
22. Závažné onemocnění během 3 měsíců před začátkem screeningového období.
23. Přítomnost klinického stavu nebo předchozí terapie, která podle názoru zkoušejícího způsobila, že subjekt není vhodný pro studii.
24. Subjekty, které podstoupily operaci břicha (např. resekci nebo bypass žaludku, tenkého střeva nebo tlustého střeva) nebo zdravotní stav, který by mohl ovlivnit absorpci IMP užívaného perorálně.
25. Anamnéza vředové choroby trávicího traktu, zánětlivé onemocnění střev, symptomy trávicích potíží > 3krát týdně nebo krev ve stolici v předchozích 6 měsících, která nesouvisela s análním traumatem.
26. kteří měli horečnaté onemocnění do 1 týdne před zahájením studie.
27. Kdo má pravidelnou denní spotřebu více než 1 l nápojů obsahujících xanthin.
28. Subjekt kouřil, užil tabákové výrobky, e-cigarety nebo užil nikotinové náhražky během 3 měsíců před první dávkou nebo má pozitivní kotininový screening v moči.
29. Jakékoli klinicky významné abnormality srdeční frekvence, rytmu, vedení nebo morfologie klidového EKG, které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky významné nebo mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu. QT interval korigovaný pomocí QTcF >450 ms pro muže a 460 ms pro ženy na screeningovém EKG. Klinicky významná anamnéza nebo přítomnost infarktu myokardu, plicní kongesce, srdeční arytmie, prodlouženého QT intervalu nebo převodních abnormalit.
30. Anamnéza přecitlivělosti nebo alergie na IMP nebo jeho pomocné látky nebo jakýkoli související lék.
31. Relevantní anamnéza nebo laboratorní nebo klinické nálezy svědčící pro akutní nebo chronické onemocnění, které pravděpodobně ovlivní výsledek studie.
32. Darování nebo ztráta krve rovnající se nebo přesahující 500 ml během 8 týdnů před prvním podáním IMP nebo darovat plazmu do 7 dnů od dávkování ve studii.
33. Klinicky relevantní abnormality ve stavu koagulace nebo anamnéza poruch krvácení.
34. Zranitelné subjekty, např. osoby ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím/poručenstvím, vojáci nebo zavázaní v instituci na základě vládního nebo právního nařízení.