Zoliflodacin bioekvivalens och läkemedel-läkemedelsinteraktionsstudie

Inklusionskriterier:

1. Friska manliga och kvinnliga försökspersoner, 18 till 55 år gamla vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.
2. Kroppsmassaindex (BMI, Quetelet index, beräknat som vikt i kg/höjd i m2) mellan 18,0 och 30,0 kg/m2 (båda inklusive) och väger minst 50 kg och högst 95 kg inklusive vid screening.
3. Friska försökspersoner, definierade som individer som är fria från kliniskt signifikant sjukdom eller sjukdom enligt deras medicinska/kirurgiska historia, normala vitala tecken, normal fysisk undersökning, normal standard 12-avledningselektrokardiogram (EKG) och laboratorieundersökningar.

4. Vid screeningbesöket måste liggande vitala tecken vara inom följande intervall:

   • Systoliskt blodtryck (SBP) mellan 90 och 139 mmHg
   • Diastoliskt blodtryck (DBP) mellan 60 och 89 mmHg
   • Puls mellan 50 och 90 slag per minut (bpm)
   • Tympanisk temperatur mellan 35,0 och 37,5°C Obs: Dessa kommer att mätas efter vila i 10 minuter.
5. Kunna förstå och kommunicera på tyska/eller modersmålet på webbplatsen med utredaren och forskarpersonalen och att uppfylla kraven i hela studien. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke för att delta i studien.

6. Kvinnliga ämnen, om:

   o Inte i fertil ålder, t.ex. ha en dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi och/eller bilateral salpingektomi och/eller bilateral tubal ligering, minst 6 veckor före screeningbesöket, amenorré i ≥ 12 månader och follikel stimulerande hormon (FSH) i postmenopausal intervall enligt lokala laboratorieintervall.

   o Av fertilitet (endast för inkludering i kohort 1, BE-studie), ska följande villkor uppfyllas: i. Negativt graviditetstest: Om detta test är positivt kommer försökspersonen att uteslutas från studien. I det sällsynta fallet att en graviditet upptäcks efter att patienten fått zoliflodacin, IMP, måste alla försök göras för att följa henne till terminen och nyfödd(arna) upp till 2 års ålder.

   ii. Inte ammande iii. Den kvinnliga försökspersonen måste gå med på att tillsammans med sin partner använda en godkänd metod för högeffektiv preventivmetod i kombination med en barriärmetod från minst 1 månad före screeningbesöket till 1 månad efter sista doseringen av IMP. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att inte försöka bli gravida, får inte donera ägg från screeningbesöket förrän minst 1 månad efter senaste doseringen av IMP.

   Följande anses vara mycket effektiva metoder för preventivmedel:

   1. Hormonell preventivmedel (dvs kombinerade orala preventivmedel, injicerbara eller implanterbara hormonella preventivmedel
   2. Hormonell eller icke-hormonell intrauterin enhet/system med en bevisad felfrekvens <1 %
   3. Försökspersonens manliga partner har genomgått bekräftad effektiv kirurgisk sterilisering innan den kvinnliga försökspersonen gick in i den kliniska studien och han är den kvinnliga försökspersonens enda sexuella partner under den kliniska studien
   4. Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossningssymptom, metoder efter ägglossning], avhållsamhetsförklaring under studiens varaktighet och utsättning är inte acceptabla preventivmedel).

   Barriärmetoder för preventivmedel inkluderar:

   1. Kondom (med eller utan spermiedödande skum/gel/film/kräm/ suppositorium men inte användning av smörjmedel som innehåller fett/olja).
   2. Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande gel/film/kräm/suppositorium.
   3. Andra metoder, om utredaren anser att de är tillförlitliga, kommer att accepteras.
7. Manliga försökspersoner som går med på att använda lämpliga preventivmetoder för att förhindra graviditet hos sina kvinnliga partner från tidpunkten för första dosen till en månad efter sista dosen av IMP-administrering, dvs. kondomer med eller utan spermiedödande medel. En manlig försöksperson bör instrueras om att, om inte hans kvinnliga partner/partners har genomgått en tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller är postmenopausal, bör hans kvinnliga partner använda en annan form av preventivmedel från tidpunkten för första doseringen tills en månad efter sista dosen av IMP-administrering - sådana andra former av preventivmedel inkluderar en intrauterin enhet, kondom, diafragma med spermiedödande medel, orala preventivmedel, injicerbart progesteron eller subdermalt implantat; Manliga försökspersoner som har vasektomiserats minst 6 månader före den första dosen av IMP är undantagna från användning av kondom, och hans kvinnliga partner behöver inte någon ytterligare form av preventivmedel.
8. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke för att delta i studien.
9. Försökspersoner i BE-kohorten måste vara villiga att konsumera den måltid som ordinerats med administrering av IMP i sin helhet och inom den tid som krävs under utfodrade förhållanden.

Exklusions kriterier:

1. Endast för kohort 2, DDI-studie: Kvinnliga subjekt i fertil ålder.
2. Försökspersonen har ett positivt RT PCR-test för SARS-CoV-2 före randomisering.
3. Försökspersonen har kliniska tecken och symtom som överensstämmer med SARS-CoV-2-infektion, t.ex. feber, torrhosta, dyspné, halsont, trötthet eller positivt SARS-CoV-2-testresultat inom 4 veckor före screening.
4. Försökspersonen hade ett allvarligt förlopp av covid-19 (d.v.s. sjukhusvistelse, extrakorporeal membransyresättning [ECMO] eller mekaniskt ventilerad) mindre än 3 månader före screening.
5. Försökspersonen fick eller planerar att få ett covid-19-vaccin inom 3 veckor före den första IMP-administrationen fram till besöket efter studien.
6. Senaste (inom de senaste 14 dagarna) exponering för någon som har covid-19-symtom eller positivt testresultat.
7. Har ett aktuellt yrke som involverar rutinmässig exponering för potentiella covid-19-patienter eller källor till SARS-CoV-2 (t.ex. sjukvårdspersonal).
8. Ortostatisk hypotoni i anamnesen (fall på >20 mmHg vid systoliskt blodtryck, sänkning av >10 vid diastoliskt blodtryck och/eller hjärtfrekvensökning på >30 slag per minut och >120 slag per minut efter 3 minuter i stående position).
9. Bevis på psykiatrisk störning, antagonistisk personlighet, dålig motivation, känslomässiga eller intellektuella problem som sannolikt begränsar giltigheten av samtycke till att delta i studien eller begränsar förmågan att följa protokollkrav.
10. Historik eller närvaro av någon kliniskt signifikant akut eller kronisk sjukdom, inklusive känt eller misstänkt humant immunbristvirus (HIV), hepatit A-virus (HAV), HBV eller HCV-infektion (bekräftat av positivt laboratorietest för anti-HAV IgM-antikroppar, hepatit B ytantigen (HbsAg), eller anti-HIV1/2- eller anti-HCV-antikroppar).
11. Mottagande av zoliflodacin, vacciner, biologiska läkemedel eller andra prövningsprodukter inom 3 månader före studiestart eller under studien, eller 5 gånger halveringstiden för läkemedlet som testades i den tidigare kliniska studien, beroende på vilket som är längre (tiden beräknad i förhållande till till den sista dosen i den tidigare kliniska studien). Influensavaccination och SARS-CoV-2-vaccination före screening kommer att tillåtas.
12. Förekomst av kliniskt signifikanta abnormiteter efter granskning av laboratorietester före studier (dvs aspartataminotransferas [AST], alaninaminotransferas [ALT], alkaliskt fosfatas [ALP] eller kreatinin > övre normalgräns [ULN]), vitala tecken, full fysisk undersökning och EKG.
13. Historik med allvarlig allergi, allergiska hudutslag, historia av läkemedelsallergi mot itrakonazol eller andra azol-svampmedel eller allergi/känslighet mot något läkemedel.
14. Överdrivet intag av koffein (mer än 8 koppar dagligen av dryck som innehåller koffein).
15. Aktuell alkoholanvändning >21 enheter alkohol per vecka för män och >14 enheter alkohol per vecka för kvinnor (en enhet = 8 g eller cirka 10 ml ren alkohol) och/eller positivt urinalkoholtest vid screening.
16. Känt eller misstänkt drogmissbruk eller positivt laboratorietest för urindrogscreening (opiater, kokain, amfetamin, cannabis, bensodiazepiner).
17. Användning av någon medicin, receptbelagd eller receptfria (inklusive antacida läkemedel, förutom paracetamol [paracetamol upp till 4 g/dag]), eller naturläkemedel, under de 28 dagarna före den första dosen av IMP, förutom om detta inte kommer att ske. påverka resultatet av studien enligt utredaren.
18. Användning av enzymmodifierande läkemedel och/eller andra produkter, inklusive starka eller måttliga hämmare av cytokrom P450 (CYP) enzymer (t.ex. cimetidin, fluoxetin, kinidin, erytromycin, ciprofloxacin, flukonazol, ketokonazol, diltiazem) och starkt antiviral virus måttliga inducerare av CYP-enzymer (t.ex. barbiturater, karbamazepin, glukokortikoider, fenytoin, johannesört och rifampicin) under de föregående 30 dagarna före första IMP-administrering fram till den sista blodtagningen i studien.
19. Konsumtion av mat eller dryck som innehåller grapefrukt och/eller pomelo inom 14 dagar före första IMP-administrering fram till den sista blodtagningen i studien.
20. Konsumtion av mat eller dryck som innehåller koffein/metylxantiner, vallmofrön och/eller alkohol inom 48 timmar före dosering fram till den sista blodtagningen i studien.
21. Behandling under de senaste 3 månaderna före den första administreringen av IMP med något läkemedel med en väldefinierad potential för att negativt påverka ett större organ eller system.
22. En allvarlig sjukdom under de tre månaderna innan screeningperioden börjar.
23. Förekomst av kliniskt tillstånd eller tidigare terapi som, enligt utredarens uppfattning, gjorde försökspersonen olämplig för studien.
24. Patienter som genomgått bukkirurgi (t.ex. mag-, tunntarms- eller kolonresektion eller bypass) eller medicinskt tillstånd som kan påverka absorptionen av IMP som tas oralt.
25. Historik med magsår, inflammatorisk tarmsjukdom, symtom på matsmältningsbesvär >3 gånger i veckan eller blod i avföring under de senaste 6 månaderna som inte är relaterat till analt trauma.
26. Som hade febersjukdom inom 1 vecka före studiestart.
27. Som har regelbunden daglig konsumtion av mer än 1 L xantinhaltiga drycker.
28. Försökspersonen har rökt, använt tobaksprodukter, e-cigarett eller använt nikotinersättningsprodukter inom 3 månader före den första doseringen eller har en positiv kotininscreening i urinen.
29. Alla kliniskt viktiga avvikelser i hjärtfrekvens, rytm, överledning eller morfologi av vilo-EKG som enligt utredarens åsikt är kliniskt signifikanta eller kan störa tolkningen av QTc-intervallförändringar. QT-intervall korrigerat med QTcF >450 ms för manliga försökspersoner och 460 ms för kvinnliga försökspersoner på screening-EKG. Kliniskt signifikant historia eller förekomst av hjärtinfarkt, lungstockning, hjärtarytmi, förlängt QT-intervall eller överledningsstörningar.
30. Historik med överkänslighet eller allergi mot IMP eller dess hjälpämnen eller någon relaterad medicin.
31. Relevant historia eller laboratorie- eller kliniska fynd som tyder på akut eller kronisk sjukdom, som sannolikt påverkar studieresultatet.
32. Donation eller förlust av blod som är lika med eller överstiger 500 ml under de 8 veckorna före den första administreringen av IMP eller ha donerat plasma inom 7 dagar efter studiedoseringen.
33. Kliniskt relevanta avvikelser i koagulationsstatus eller historia av blödningsrubbningar.
34. Sårbara försökspersoner, t.ex. personer i förvar, skyddade vuxna under förmyndarskap/förmyndarskap, soldater eller engagerade i en institution genom statlig eller juridisk order.