Zoliflodacina Bioequivalência e Estudo de Interação Medicamentosa

Critério de inclusão:

1. Indivíduos saudáveis ​​de ambos os sexos, de 18 a 55 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Índice de massa corporal (IMC, índice de Quetelet, calculado como peso em kg/altura em m2) entre 18,0 e 30,0 kg/m2 (ambos inclusive) e peso mínimo de 50 kg e máximo de 95 kg inclusive na triagem.
3. Indivíduos saudáveis, definidos como indivíduos livres de doença ou doença clinicamente significativa, conforme determinado por seu histórico médico/cirúrgico, sinais vitais normais, exame físico normal, eletrocardiograma padrão de 12 derivações (ECG) e investigações laboratoriais.

4. Na visita de triagem, os sinais vitais supinos devem estar dentro dos seguintes intervalos:

   • Pressão arterial sistólica (PAS) entre 90 e 139 mmHg
   • Pressão arterial diastólica (PAD) entre 60 e 89 mmHg
   • Pulso entre 50 e 90 batimentos por minuto (bpm)
   • Temperatura timpânica entre 35,0 e 37,5°C Nota: Serão aferidas após repouso de 10 min.
5. Capaz de entender e se comunicar em alemão/ou idioma nativo do local com o investigador e a equipe de pesquisa e cumprir os requisitos de todo o estudo. Fornecimento de consentimento informado por escrito para participar do estudo.

6. Sujeitos do sexo feminino, se:

   o Sem potencial para engravidar, por exemplo, com documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral e/ou laqueadura bilateral, pelo menos 6 semanas antes da visita de triagem, amenorreia por ≥ 12 meses e folículo hormônio estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa de acordo com as faixas laboratoriais locais.

   o Com potencial para engravidar (apenas para inclusão na Coorte 1, estudo BE), as seguintes condições devem ser atendidas: i. Teste de gravidez negativo: Se este teste for positivo, o sujeito será excluído do estudo. Nas raras circunstâncias em que uma gravidez é descoberta após o paciente receber zoliflodacina, o IMP, todo esforço deve ser feito para acompanhá-la até o termo e o(s) recém-nascido(s) até 2 anos de idade.

   ii. Não amamentando iii. A mulher deve concordar em usar, com seu parceiro, um método aprovado de contracepção altamente eficaz em combinação com um método de barreira de pelo menos 1 mês antes da visita de triagem até 1 mês após a última dose de IMP. As mulheres devem concordar em não tentar engravidar, não devem doar óvulos da visita de triagem até pelo menos 1 mês após a última dose de IMP.

   Os seguintes são considerados métodos altamente eficazes de controle de natalidade:

   1. Contracepção hormonal (ou seja, contraceptivos orais combinados, contraceptivos hormonais injetáveis ​​ou implantáveis
   2. Dispositivo/sistema intrauterino hormonal ou não hormonal com taxa de falha comprovada <1%
   3. O parceiro masculino do sujeito foi submetido a esterilização cirúrgica eficaz confirmada antes de o sujeito feminino entrar no estudo clínico e ele é o único parceiro sexual do sujeito feminino durante o estudo clínico
   4. Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação sintotérmica, métodos pós-ovulação], declaração de abstinência durante o estudo e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis).

   Os métodos de contracepção de barreira incluem:

   1. Preservativo (com ou sem espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida, mas sem uso de lubrificantes contendo gordura/óleo).
   2. Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com gel/filme/creme/supositório espermicida.
   3. Outros métodos, se considerados pelo Investigador como confiáveis, serão aceitos.
7. Indivíduos do sexo masculino que concordam em usar métodos contraceptivos apropriados para prevenir a gravidez em sua(s) parceira(s) desde o momento da primeira dose até um mês após a última dose de administração de IMP, ou seja, preservativos com ou sem espermicida. Um indivíduo do sexo masculino deve ser instruído de que, a menos que sua(s) parceira(s) tenha(m) uma ligadura tubária, histerectomia ou ooforectomia bilateral ou esteja na pós-menopausa, sua(s) parceira(s) deve(m) usar outra forma de contracepção desde o momento da primeira dose até um mês após a última dose da administração do IMP - tais outras formas de contracepção incluem dispositivo intrauterino, preservativo, diafragma com espermicida, contraceptivo oral, progesterona injetável ou implante subdérmico; sujeitos do sexo masculino que foram vasectomizados pelo menos 6 meses antes da primeira dose de IMP estão isentos do uso de preservativo, e sua(s) parceira(s) não precisa(m) de nenhuma forma adicional de contracepção.
8. Fornecimento de consentimento informado por escrito para participar do estudo.
9. Os indivíduos da coorte BE devem estar dispostos a consumir a refeição prescrita com a administração do IMP na íntegra e no tempo necessário em condições de alimentação.

Critério de exclusão:

1. Apenas para Coorte 2, Estudo DDI: Mulheres com potencial para engravidar.
2. O sujeito tem um teste RT PCR positivo para SARS-CoV-2 antes da randomização.
3. O indivíduo apresenta sinais e sintomas clínicos consistentes com infecção por SARS-CoV-2, por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga ou resultado positivo do teste SARS-CoV-2 dentro de 4 semanas antes da triagem.
4. O sujeito teve curso grave de COVID-19 (ou seja, hospitalização, oxigenação por membrana extracorpórea [ECMO] ou ventilação mecânica) menos de 3 meses antes da triagem.
5. O sujeito recebeu ou está planejando receber uma vacina COVID-19 dentro de 3 semanas antes da primeira administração de IMP até a visita pós-estudo.
6. Exposição recente (nos últimos 14 dias) a alguém com sintomas de COVID-19 ou resultado de teste positivo.
7. Tem uma ocupação atual que envolve exposição rotineira a possíveis pacientes com COVID-19 ou fontes de SARS-CoV-2 (por exemplo, profissional de saúde).
8. História de hipotensão ortostática (queda de > 20 mmHg na pressão arterial sistólica, queda de > 10 na pressão arterial diastólica e/ou aumento da frequência cardíaca > 30 bpm e > 120 bpm após 3 minutos na posição ortostática).
9. Evidência de transtorno psiquiátrico, personalidade antagônica, pouca motivação, problemas emocionais ou intelectuais que possam limitar a validade do consentimento para participar do estudo ou limitar a capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
10. História ou presença de qualquer doença aguda ou crônica clinicamente significativa, incluindo infecção conhecida ou suspeita pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite A (HAV), HBV ou HCV (confirmado por teste laboratorial positivo para anticorpos anti-HAV IgM, hepatite B antígeno de superfície (HbsAg), ou anticorpos anti-HIV1/2 ou anti-HCV).
11. Recebimento de zoliflodacina, vacinas, produtos biológicos ou qualquer outro produto experimental dentro de 3 meses antes do início do estudo ou durante o estudo, ou 5 vezes a meia-vida do medicamento testado no estudo clínico anterior, o que for maior (tempo calculado em relação à última dose no estudo clínico anterior). Vacinação contra influenza e vacinação contra SARS-CoV-2 antes da Triagem serão permitidas.
12. Presença de anormalidade clinicamente significativa após a revisão dos testes laboratoriais pré-estudo (isto é, aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], fosfatase alcalina [ALP] ou creatinina > limite superior do normal [LSN]), sinais vitais, completo exame físico e ECG.
13. História de alergia grave, erupção cutânea alérgica, história de alergia medicamentosa ao itraconazol ou outros antifúngicos azólicos ou alergia/sensibilidade a qualquer medicamento.
14. Ingestão excessiva de cafeína (mais de 8 xícaras diárias de bebida contendo cafeína).
15. Uso atual de álcool >21 unidades de álcool por semana para homens e >14 unidades de álcool por semana para mulheres (uma unidade = 8 g ou cerca de 10 mL de álcool puro) e/ou teste positivo de álcool na urina na triagem.
16. Abuso de drogas conhecido ou suspeito ou teste laboratorial positivo para triagem de drogas na urina (opiáceos, cocaína, anfetaminas, cannabis, benzodiazepínicos).
17. Uso de qualquer medicamento, prescrito ou sem receita (incluindo antiácido, exceto paracetamol [paracetamol até 4 g/dia]), ou fitoterápicos, durante os 28 dias anteriores à primeira dose de IMP, exceto se isso não afetar o resultado do estudo na opinião do investigador.
18. Uso de quaisquer drogas modificadoras de enzimas e/ou outros produtos, incluindo inibidores fortes ou moderados das enzimas do citocromo P450 (CYP) (por exemplo, cimetidina, fluoxetina, quinidina, eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, cetoconazol, diltiazem e antivirais para HIV) e medicamentos fortes ou indutores moderados de enzimas CYP (por exemplo, barbitúricos, carbamazepina, glicocorticóides, fenitoína, erva de São João e rifampicina) nos últimos 30 dias antes da primeira administração de IMP até a última coleta de sangue no estudo.
19. Consumo de alimentos ou bebidas contendo toranja e/ou pomelo dentro de 14 dias antes da primeira administração de IMP até a última coleta de sangue no estudo.
20. Consumo de alimentos ou bebidas contendo cafeína/metilxantinas, sementes de papoula e/ou álcool dentro de 48 horas antes da dosagem até a última coleta de sangue no estudo.
21. Tratamento nos 3 meses anteriores à primeira administração de IMP com qualquer medicamento com potencial bem definido para afetar adversamente um órgão ou sistema importante.
22. Uma doença grave durante os 3 meses anteriores ao início do período de triagem.
23. Presença de condição clínica ou terapia anterior que, na opinião do Investigador, tornou o sujeito inadequado para o estudo.
24. Indivíduos que tiveram cirurgia abdominal (por exemplo, ressecção ou bypass gástrico, do intestino delgado ou do cólon) ou condição médica que possa afetar a absorção de IMP tomado por via oral.
25. História de úlcera gastrointestinal, doença inflamatória intestinal, sintomas de indigestão >3 vezes por semana ou sangue nas fezes nos últimos 6 meses não relacionados a trauma anal.
26. Quem teve doença febril dentro de 1 semana antes do início do estudo.
27. Quem tem consumo diário regular de mais de 1 L de bebidas contendo xantinas.
28. O sujeito fumou, usou produtos de tabaco, cigarro eletrônico ou usou produtos de reposição de nicotina nos 3 meses anteriores à primeira dosagem ou tem uma triagem de cotinina positiva na urina.
29. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes na frequência cardíaca, ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso que, na opinião do investigador, são clinicamente significativas ou podem interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc. Intervalo QT corrigido usando QTcF >450 ms para indivíduos do sexo masculino e 460 ms para indivíduos do sexo feminino no ECG de triagem. História clinicamente significativa ou presença de infarto do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca, intervalo QT prolongado ou anormalidades de condução.
30. História de hipersensibilidade ou alergia ao IMP ou seus excipientes ou qualquer medicamento relacionado.
31. História relevante ou achados laboratoriais ou clínicos indicativos de doença aguda ou crônica, provavelmente influenciando o resultado do estudo.
32. Doação ou perda de sangue igual ou superior a 500 mL durante as 8 semanas antes da primeira administração de IMP ou doação de plasma dentro de 7 dias após a dosagem do estudo.
33. Anormalidades clinicamente relevantes no estado de coagulação ou história de distúrbios hemorrágicos.
34. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, pessoas detidas, adulto protegido sob tutela/tutela, soldado ou internado em instituição por ordem governamental ou judicial.