Estudio de bioequivalencia e interacción fármaco-fármaco de zoliflodacina

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos sanos, de 18 a 55 años de edad al momento de la firma del consentimiento informado.
2. Índice de masa corporal (IMC, índice de Quetelet, calculado como peso en kg/talla en m2) entre 18,0 y 30,0 kg/m2 (ambos inclusive) y pesar al menos 50 kg y no más de 95 kg inclusive en el momento de la selección.
3. Sujetos sanos, definidos como individuos que están libres de enfermedades clínicamente significativas según lo determinado por su historial médico/quirúrgico, signos vitales normales, examen físico normal, electrocardiograma (ECG) estándar de 12 derivaciones normal e investigaciones de laboratorio.

4. En la visita de selección, los signos vitales en decúbito supino deben estar dentro de los siguientes rangos:

   • Presión arterial sistólica (PAS) entre 90 y 139 mmHg
   • Presión arterial diastólica (PAD) entre 60 y 89 mmHg
   • Pulso entre 50 y 90 latidos por minuto (bpm)
   • Temperatura timpánica entre 35,0 y 37,5°C Nota: Estas se medirán después de 10 min de reposo.
5. Capaz de comprender y comunicarse en alemán o en el idioma nativo del sitio con el investigador y el personal de investigación y cumplir con los requisitos de todo el estudio. Entrega del consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

6. Sujetos femeninos, si:

   o No en edad fértil, p. ej., tiene documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía y/o ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral y/o ligadura de trompas bilateral, al menos 6 semanas antes de la visita de selección, amenorrea durante ≥ 12 meses y folículo hormona estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico según los rangos del laboratorio local.

   o En edad fértil (para la inclusión en la Cohorte 1, Estudio BE únicamente), se deben cumplir las siguientes condiciones: i. Prueba de embarazo negativa: Si esta prueba es positiva, el sujeto será excluido del estudio. En la rara circunstancia de que se descubra un embarazo después de que el sujeto haya recibido zoliflodacina, el IMP, se debe hacer todo lo posible para seguirla hasta el término y al/los recién nacido(s) hasta los 2 años de edad.

   ii. No lactando iii. La mujer debe aceptar usar, con su pareja, un método anticonceptivo altamente efectivo aprobado en combinación con un método de barrera desde al menos 1 mes antes de la visita de selección hasta 1 mes después de la última dosis de IMP. Las mujeres deben aceptar no intentar quedar embarazadas, no deben donar óvulos de la visita de selección hasta al menos 1 mes después de la última dosis de IMP.

   Los siguientes se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos:

   1. Anticoncepción hormonal (es decir, anticonceptivos orales combinados, anticonceptivos hormonales inyectables o implantables
   2. Dispositivo/sistema intrauterino hormonal o no hormonal con una tasa de falla comprobada <1%
   3. La pareja masculina del sujeto se ha sometido a una esterilización quirúrgica eficaz confirmada antes de que la mujer participara en el estudio clínico y es la única pareja sexual de la mujer durante el estudio clínico.
   4. Abstinencia verdadera: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos sintotérmicos de ovulación, métodos posteriores a la ovulación], la declaración de abstinencia durante la duración del estudio y el retiro no son métodos anticonceptivos aceptables).

   Los métodos anticonceptivos de barrera incluyen:

   1. Preservativo (con o sin espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida pero sin uso de lubricantes que contengan grasa/aceite).
   2. Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con gel/película/crema/supositorio espermicida.
   3. Se aceptarán otros métodos, si el Investigador los considera confiables.
7. Sujetos masculinos que aceptan usar métodos anticonceptivos apropiados para evitar el embarazo en su(s) pareja(s) femenina(s) desde el momento de la primera dosis hasta un mes después de la última dosis de administración de IMP, es decir, condones con o sin espermicida. Se debe indicar a un sujeto masculino que, a menos que su pareja femenina haya tenido una ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral o sea posmenopáusica, su pareja femenina debe usar otra forma de anticoncepción desde el momento de la primera dosis. hasta un mes después de la última dosis de la administración de IMP; tales otras formas de anticoncepción incluyen un dispositivo intrauterino, condón, diafragma con espermicida, anticonceptivo oral, progesterona inyectable o implante subdérmico; los sujetos masculinos que hayan sido vasectomizados al menos 6 meses antes de la primera dosis de IMP están exentos del uso de condones, y su(s) pareja(s) femenina(s) no necesita(n) ninguna forma adicional de anticoncepción.
8. Entrega del consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
9. Los sujetos de la cohorte BE deben estar dispuestos a consumir la comida prescrita con la administración del IMP en su totalidad y dentro del tiempo requerido en condiciones de alimentación.

Criterio de exclusión:

1. Para la Cohorte 2, Estudio DDI únicamente: Mujeres en edad fértil.
2. El sujeto tiene una prueba de RT PCR positiva para SARS-CoV-2 antes de la aleatorización.
3. El sujeto tiene signos y síntomas clínicos compatibles con la infección por SARS-CoV-2, por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2 en las 4 semanas anteriores a la selección.
4. El sujeto tuvo un curso grave de COVID-19 (es decir, hospitalización, oxigenación por membrana extracorpórea [ECMO] o ventilación mecánica) menos de 3 meses antes de la selección.
5. El sujeto recibió o planea recibir una vacuna COVID-19 dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración de IMP hasta la visita posterior al estudio.
6. Exposición reciente (dentro de los 14 días anteriores) a alguien que tiene síntomas de COVID-19 o resultado positivo en la prueba.
7. Tiene una ocupación actual que implica una exposición rutinaria a posibles pacientes con COVID-19 o fuentes de SARS-CoV-2 (p. ej., trabajador de la salud).
8. Antecedentes de hipotensión ortostática (caída de >20 mmHg en la presión arterial sistólica, caída de >10 en la presión arterial diastólica y/o aumento de la frecuencia cardíaca de >30 lpm y >120 lpm después de 3 minutos en posición de pie).
9. Evidencia de trastorno psiquiátrico, personalidad antagónica, poca motivación, problemas emocionales o intelectuales que puedan limitar la validez del consentimiento para participar en el estudio o limitar la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo.
10. Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad aguda o crónica clínicamente significativa, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o sospechado, el virus de la hepatitis A (VHA), el VHB o la infección por el VHC (confirmado por una prueba de laboratorio positiva para anticuerpos IgM anti-VHA, virus de la hepatitis B). antígeno de superficie (HbsAg), o anticuerpos anti-HIV1/2 o anti-HCV).
11. Recibir zoliflodacina, vacunas, productos biológicos o cualquier otro producto en investigación dentro de los 3 meses anteriores al inicio del estudio o durante el estudio, o 5 veces la vida media del fármaco probado en el estudio clínico anterior, lo que sea más largo (tiempo calculado relativo a la última dosis en el estudio clínico anterior). Se permitirá la vacunación contra la influenza y la vacunación contra el SARS-CoV-2 antes de la selección.
12. Presencia de anormalidad clínicamente significativa luego de la revisión de las pruebas de laboratorio previas al estudio (es decir, aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina [ALP] o creatinina > límite superior de lo normal [ULN]), signos vitales, exploración física y electrocardiograma.
13. Antecedentes de alergia grave, erupción cutánea alérgica, antecedentes de alergia al itraconazol u otros antifúngicos azólicos o alergia/sensibilidad a cualquier fármaco.
14. Ingesta excesiva de cafeína (más de 8 tazas diarias de bebida que contenga cafeína).
15. Consumo actual de alcohol >21 unidades de alcohol por semana para hombres y >14 unidades de alcohol por semana para mujeres (una unidad = 8 g o aproximadamente 10 ml de alcohol puro) y/o prueba de alcohol en orina positiva en la selección.
16. Abuso de drogas conocido o sospechado o prueba de laboratorio positiva para detección de drogas en orina (opiáceos, cocaína, anfetamina, cannabis, benzodiazepinas).
17. Uso de cualquier medicamento, recetado o de venta libre (incluidos los medicamentos antiácidos, excepto acetaminofeno [paracetamol hasta 4 g/día]), o remedios a base de hierbas, durante los 28 días anteriores a la primera dosis de IMP, excepto si esto no afectar el resultado del estudio en la opinión del Investigador.
18. Uso de cualquier fármaco modificador de enzimas y/u otros productos, incluidos los inhibidores fuertes o moderados de las enzimas del citocromo P450 (CYP) (p. ej., cimetidina, fluoxetina, quinidina, eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, ketoconazol, diltiazem y antivirales contra el VIH) y antivirales fuertes o inductores moderados de las enzimas CYP (p. ej., barbitúricos, carbamazepina, glucocorticoides, fenitoína, hierba de San Juan y rifampicina) en los 30 días anteriores a la primera administración de IMP hasta la última extracción de sangre del estudio.
19. Consumo de alimentos o bebidas que contengan toronja y/o pomelo dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de IMP hasta la última extracción de sangre en el estudio.
20. Consumo de alimentos o bebidas que contengan cafeína/metilxantinas, semillas de amapola y/o alcohol dentro de las 48 horas anteriores a la dosificación hasta la última extracción de sangre del estudio.
21. Tratamiento dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración de IMP con cualquier fármaco con un potencial bien definido de afectar negativamente a un órgano o sistema principal.
22. Una enfermedad grave durante los 3 meses anteriores al comienzo del período de Selección.
23. Presencia de una condición clínica o terapia previa que, en opinión del Investigador, hizo que el sujeto no fuera apto para el estudio.
24. Sujetos que se sometieron a cirugía abdominal (p. ej., resección o derivación gástrica, del intestino delgado o del colon) o afección médica que podría afectar la absorción de IMP por vía oral.
25. Antecedentes de enfermedad ulcerosa gastrointestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, síntomas de indigestión >3 veces por semana o sangre en las heces en los 6 meses anteriores no relacionados con traumatismo anal.
26. Que hayan tenido una enfermedad febril dentro de la semana anterior al inicio del estudio.
27. Que tiene un consumo diario regular de más de 1 L de bebidas que contienen xantina.
28. El sujeto ha fumado, usado productos de tabaco, cigarrillos electrónicos o productos de reemplazo de nicotina dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis o tiene una prueba de cotinina positiva en la orina.
29. Cualquier anomalía clínicamente importante en la frecuencia cardíaca, el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativa o pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc. Intervalo QT corregido utilizando QTcF >450 ms para sujetos masculinos y 460 ms para mujeres en el ECG de detección. Antecedentes clínicamente significativos o presencia de infarto de miocardio, congestión pulmonar, arritmia cardíaca, intervalo QT prolongado o alteraciones de la conducción.
30. Antecedentes de hipersensibilidad o alergia al IMP o a sus excipientes o a algún medicamento relacionado.
31. Antecedentes relevantes o hallazgos clínicos o de laboratorio que indiquen una enfermedad aguda o crónica, que puedan influir en el resultado del estudio.
32. Donación o pérdida de sangre igual o superior a 500 ml durante las 8 semanas anteriores a la primera administración de IMP o haber donado plasma dentro de los 7 días posteriores a la dosificación del estudio.
33. Alteraciones clínicamente relevantes en el estado de la coagulación o antecedentes de trastornos hemorrágicos.
34. Sujetos vulnerables, por ejemplo, personas en detención, adulto protegido bajo tutela/tutela, soldado o internado en una institución por orden gubernamental o judicial.