Zoliflodacin-Bioäquivalenz- und Arzneimittelwechselwirkungsstudie

Einschlusskriterien:

1. Gesunde männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Body-Mass-Index (BMI, Quetelet-Index, berechnet als Gewicht in kg/Körpergröße in m2) zwischen 18,0 und 30,0 kg/m2 (jeweils inklusive) und wiegen mindestens 50 kg und nicht mehr als 95 kg inklusive beim Screening.
3. Gesunde Probanden, definiert als Personen, die frei von klinisch signifikanten Krankheiten oder Erkrankungen sind, wie anhand ihrer medizinischen/chirurgischen Vorgeschichte, normalen Vitalzeichen, normaler körperlicher Untersuchung, normalem Standard-12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) und Laboruntersuchungen festgestellt.

4. Beim Screening-Besuch müssen die Vitalfunktionen in Rückenlage innerhalb der folgenden Bereiche liegen:

   • Systolischer Blutdruck (SBP) zwischen 90 und 139 mmHg
   • Diastolischer Blutdruck (DBP) zwischen 60 und 89 mmHg
   • Puls zwischen 50 und 90 Schlägen pro Minute (bpm)
   • Trommelfelltemperatur zwischen 35,0 und 37,5 °C Hinweis: Diese werden nach 10 min Ruhe gemessen.
5. Fähigkeit, Deutsch/oder die Muttersprache des Standorts mit dem Prüfarzt und dem Forschungspersonal zu verstehen und zu kommunizieren und die Anforderungen der gesamten Studie zu erfüllen. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.

6. Weibliche Probanden, wenn:

   o Nicht im gebärfähigen Alter, z. B. eine Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie und/oder bilaterale Salpingektomie und/oder bilaterale Tubenligatur, mindestens 6 Wochen vor dem Screening-Besuch, Amenorrhoe für ≥ 12 Monate und Follikel stimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich gemäß den örtlichen Laborwerten.

   o im gebärfähigen Alter (nur für die Aufnahme in Kohorte 1, BE-Studie), die folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein: i. Negativer Schwangerschaftstest: Wenn dieser Test positiv ist, wird die Testperson von der Studie ausgeschlossen. In dem seltenen Fall, dass eine Schwangerschaft entdeckt wird, nachdem die Patientin Zoliflodacin, das IMP, erhalten hat, muss jeder Versuch unternommen werden, ihr bis zur Geburt und dem/den Neugeborenen bis zum Alter von 2 Jahren zu folgen.

   ii. Nicht stillend iii. Die weibliche Testperson muss zustimmen, mit ihrem Partner eine zugelassene hochwirksame Verhütungsmethode in Kombination mit einer Barrieremethode von mindestens 1 Monat vor dem Screening-Besuch bis 1 Monat nach der letzten IMP-Dosis anzuwenden. Weibliche Probanden müssen zustimmen, nicht zu versuchen, schwanger zu werden, und dürfen bis mindestens 1 Monat nach der letzten IMP-Dosierung keine Eizellen aus dem Screening-Besuch spenden.

   Als hochwirksame Verhütungsmethoden gelten:

   1. Hormonelle Kontrazeptiva (d. h. kombinierte orale Kontrazeptiva, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva).
   2. Hormonelles oder nicht-hormonelles Intrauterinpessar/System mit nachgewiesener Ausfallrate <1 %
   3. Der männliche Partner der Testperson hat sich einer bestätigten wirksamen chirurgischen Sterilisation unterzogen, bevor die weibliche Testperson in die klinische Studie aufgenommen wurde, und er ist der einzige Sexualpartner der weiblichen Testperson während der klinischen Studie
   4. Wahre Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, symptothermale Ovulation, Post-Ovulationsmethoden], Abstinenzerklärung für die Dauer der Studie und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden).

   Zu den Barrieremethoden der Empfängnisverhütung gehören:

   1. Kondom (mit oder ohne spermizidem Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen, aber keine Verwendung von fett-/ölhaltigen Gleitmitteln).
   2. Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Gel/Film/Creme/Zäpfchen.
   3. Andere Methoden werden akzeptiert, wenn sie vom Ermittler als zuverlässig angesehen werden.
7. Männliche Probanden, die zustimmen, geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft bei ihrer(n) Partnerin(n) vom Zeitpunkt der ersten Dosis bis einen Monat nach der letzten IMP-Dosis zu verhindern, d. h. Kondome mit oder ohne Spermizid. Ein männlicher Proband sollte angewiesen werden, dass seine Partnerin(en) ab dem Zeitpunkt der ersten Verabreichung eine andere Form der Empfängnisverhütung anwenden sollten, es sei denn, seine Partnerin(en) hatten eine Tubenligatur, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie oder sind postmenopausal bis einen Monat nach der letzten IMP-Dosis - solche anderen Formen der Empfängnisverhütung umfassen ein Intrauterinpessar, ein Kondom, ein Diaphragma mit Spermizid, ein orales Kontrazeptivum, injizierbares Progesteron oder ein subdermales Implantat; männliche Probanden, die mindestens 6 Monate vor der ersten IMP-Dosis vasektomiert wurden, sind von der Verwendung von Kondomen befreit, und ihre Partnerin(en) benötigen keine zusätzliche Form der Empfängnisverhütung.
8. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.
9. Die Probanden in der BE-Kohorte müssen bereit sein, die mit der Verabreichung des IMP vorgeschriebene Mahlzeit vollständig und innerhalb der erforderlichen Zeit unter nüchternen Bedingungen zu konsumieren.

Ausschlusskriterien:

1. Für Kohorte 2, nur DDI-Studie: Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter.
2. Das Subjekt hat vor der Randomisierung einen positiven RT-PCR-Test für SARS-CoV-2.
3. Das Subjekt hat klinische Anzeichen und Symptome, die mit einer SARS-CoV-2-Infektion übereinstimmen, z. B. Fieber, trockener Husten, Atemnot, Halsschmerzen, Müdigkeit oder ein positives SARS-CoV-2-Testergebnis innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
4. Das Subjekt hatte weniger als 3 Monate vor dem Screening einen schweren Verlauf von COVID-19 (d. h. Krankenhausaufenthalt, extrakorporale Membranoxygenierung [ECMO] oder mechanisch beatmet).
5. Das Subjekt erhielt oder plant, innerhalb von 3 Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung bis zum Besuch nach der Studie einen COVID-19-Impfstoff zu erhalten.
6. Kürzlich (innerhalb der letzten 14 Tage) Kontakt mit jemandem, der COVID-19-Symptome oder positives Testergebnis hat.
7. Hat einen aktuellen Beruf, der eine routinemäßige Exposition gegenüber potenziellen COVID-19-Patienten oder SARS-CoV-2-Quellen beinhaltet (z. B. medizinisches Personal).
8. Vorgeschichte einer orthostatischen Hypotonie (Abfall von > 20 mmHg beim systolischen Blutdruck, Abfall von > 10 beim diastolischen Blutdruck und/oder Anstieg der Herzfrequenz von > 30 Schlägen pro Minute und > 120 Schlägen pro Minute nach 3 Minuten im Stehen).
9. Hinweise auf eine psychiatrische Störung, antagonistische Persönlichkeit, schlechte Motivation, emotionale oder intellektuelle Probleme, die wahrscheinlich die Gültigkeit der Einwilligung zur Teilnahme an der Studie oder die Fähigkeit zur Einhaltung der Protokollanforderungen einschränken.
10. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten akuten oder chronischen Erkrankung, einschließlich bekannter oder vermuteter Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-A-Virus (HAV), HBV oder HCV (bestätigt durch positiven Labortest auf Anti-HAV-IgM-Antikörper, Hepatitis B Oberflächenantigen (HbsAg) oder Anti-HIV1/2- oder Anti-HCV-Antikörper).
11. Erhalt von Zoliflodacin, Impfstoffen, Biologika oder anderen Prüfpräparaten innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn oder während der Studie oder 5-mal die Halbwertszeit des in der vorherigen klinischen Studie getesteten Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (Zeit berechnet relativ bis zur letzten Dosis in der vorangegangenen klinischen Studie). Influenza- und SARS-CoV-2-Impfung vor dem Screening sind erlaubt.
12. Vorhandensein einer klinisch signifikanten Anomalie nach Überprüfung der Labortests vor der Studie (d. h. Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Kreatinin > Obergrenze des Normalwertes [ULN]), Vitalzeichen, voll körperliche Untersuchung und EKG.
13. Vorgeschichte schwerer Allergie, allergischer Hautausschlag, Vorgeschichte einer Arzneimittelallergie gegen Itraconazol oder andere Azol-Antimykotika oder Allergie/Empfindlichkeit gegen irgendein Arzneimittel.
14. Übermäßige Aufnahme von Koffein (mehr als 8 Tassen koffeinhaltiges Getränk täglich).
15. Aktueller Alkoholkonsum >21 Einheiten Alkohol pro Woche für Männer und >14 Einheiten Alkohol pro Woche für Frauen (eine Einheit = 8 g oder etwa 10 ml reinen Alkohols) und/oder positiver Urin-Alkoholtest beim Screening.
16. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch oder positiver Labortest für Drogenscreening im Urin (Opiate, Kokain, Amphetamine, Cannabis, Benzodiazepine).
17. Verwendung von verschriebenen oder rezeptfreien Medikamenten (einschließlich Antazidum, außer Paracetamol [Paracetamol bis zu 4 g/Tag]) oder pflanzlichen Heilmitteln während der 28 Tage vor der ersten IMP-Dosis, außer wenn dies nicht der Fall ist nach Ansicht des Prüfarztes das Ergebnis der Studie beeinflussen.
18. Verwendung von enzymmodifizierenden Arzneimitteln und/oder anderen Produkten, einschließlich starker oder mäßiger Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen (z. B. Cimetidin, Fluoxetin, Chinidin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Ketoconazol, Diltiazem und antivirale HIV-Mittel) und starke oder moderate Induktoren von CYP-Enzymen (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Glukokortikoide, Phenytoin, Johanniskraut und Rifampicin) in den letzten 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von IMP bis zur letzten Blutabnahme in der Studie.
19. Verzehr von Nahrungsmitteln oder Getränken, die Grapefruit und/oder Pampelmuse enthalten, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung bis zur letzten Blutabnahme in der Studie.
20. Verzehr von Speisen oder Getränken, die Koffein/Methylxanthine, Mohnsamen und/oder Alkohol enthalten, innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung bis zur letzten Blutabnahme in der Studie.
21. Behandlung innerhalb der letzten 3 Monate vor der ersten IMP-Verabreichung mit einem Arzneimittel mit einem klar definierten Potenzial zur Beeinträchtigung eines wichtigen Organs oder Systems.
22. Eine schwere Krankheit während der 3 Monate vor Beginn des Screening-Zeitraums.
23. Vorhandensein eines klinischen Zustands oder einer früheren Therapie, die nach Ansicht des Ermittlers das Subjekt für die Studie ungeeignet machten.
24. Probanden, die sich einer Bauchoperation (z. B. Magen-, Dünndarm- oder Dickdarmresektion oder Bypass) oder einem medizinischen Zustand unterzogen haben, der die Absorption von oral eingenommenem IMP beeinträchtigen könnte.
25. Vorgeschichte von Magen-Darm-Geschwüren, entzündlichen Darmerkrankungen, Verdauungsstörungen > 3 Mal pro Woche oder Blut im Stuhl in den letzten 6 Monaten, die nicht mit einem Analtrauma zusammenhängen.
26. die innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studie eine fieberhafte Erkrankung hatten.
27. Wer regelmäßig täglich mehr als 1 L xanthinhaltige Getränke zu sich nimmt.
28. Das Subjekt hat in den 3 Monaten vor der ersten Einnahme geraucht, Tabakprodukte, E-Zigaretten oder Nikotinersatzprodukte verwendet oder hat einen positiven Cotinin-Test im Urin.
29. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Herzfrequenz, Rhythmus, Überleitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant sind oder die Interpretation von Änderungen des QTc-Intervalls beeinträchtigen können. Korrigiertes QT-Intervall mit QTcF >450 ms für männliche Probanden und 460 ms für weibliche Probanden im Screening-EKG. Klinisch signifikante Anamnese oder Vorhandensein von Myokardinfarkt, Lungenstauung, Herzrhythmusstörungen, verlängertem QT-Intervall oder Leitungsstörungen.
30. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen das IMP oder seine Hilfsstoffe oder verwandte Medikamente.
31. Relevante Vorgeschichte oder Labor- oder klinische Befunde, die auf eine akute oder chronische Erkrankung hinweisen und wahrscheinlich das Studienergebnis beeinflussen.
32. Spende oder Blutverlust von 500 ml oder mehr in den 8 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen nach Studiendosierung.
33. Klinisch relevante Anomalien im Gerinnungsstatus oder Vorgeschichte von Blutungsstörungen.
34. Schutzbedürftige Personen, z. B. Personen in Haft, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft/Treuhänderschaft, Soldat oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Anstalt eingeliefert.