Studio sulla bioequivalenza della zoliflodacina e sull'interazione farmacologica

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi e femmine sani, di età compresa tra 18 e 55 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Indice di massa corporea (BMI, indice Quetelet, calcolato come peso in kg/altezza in m2) compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m2 (entrambi inclusi) e pesare almeno 50 kg e non più di 95 kg inclusi allo Screening.
3. Soggetti sani, definiti come individui privi di malattie o malattie clinicamente significative come determinato dalla loro storia medica/chirurgica, segni vitali normali, esame fisico normale, elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni (ECG) normale e indagini di laboratorio.

4. Alla visita di screening, i segni vitali in posizione supina devono rientrare nei seguenti intervalli:

   • Pressione arteriosa sistolica (SBP) compresa tra 90 e 139 mmHg
   • Pressione arteriosa diastolica (DBP) compresa tra 60 e 89 mmHg
   • Polso tra 50 e 90 battiti al minuto (bpm)
   • Temperatura timpanica tra 35,0 e 37,5°C Nota: questi saranno misurati dopo aver riposato per 10 min.
5. In grado di comprendere e comunicare in tedesco/o nella lingua madre del sito con lo sperimentatore e il personale di ricerca e di soddisfare i requisiti dell'intero studio. Fornitura di consenso informato scritto per partecipare allo studio.

6. Soggetti di sesso femminile, se:

   o Non potenzialmente fertile, ad esempio, avere una documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia bilaterale e/o legatura delle tube bilaterale, almeno 6 settimane prima della visita di screening, amenorrea da ≥ 12 mesi e follicolo ormone stimolante (FSH) nel range postmenopausale secondo i range dei laboratori locali.

   o In età fertile (per l'inclusione nella coorte 1, solo studio BE), devono essere soddisfatte le seguenti condizioni: i. Test di gravidanza negativo: se questo test è positivo, il soggetto sarà escluso dallo studio. Nella rara circostanza in cui viene scoperta una gravidanza dopo che il soggetto ha ricevuto zoliflodacina, l'IMP, deve essere fatto ogni tentativo per seguire lei fino al termine e il/i neonato/i fino a 2 anni di età.

   ii. Non in allattamento iii. Il soggetto di sesso femminile deve accettare di utilizzare, con il proprio partner, un metodo approvato di contraccezione altamente efficace in combinazione con un metodo di barriera da almeno 1 mese prima della visita di screening fino a 1 mese dopo l'ultima somministrazione di IMP. I soggetti di sesso femminile devono accettare di non tentare una gravidanza, non devono donare ovuli dalla visita di screening fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima somministrazione di IMP.

   I seguenti sono considerati metodi altamente efficaci di controllo delle nascite:

   1. Contraccezione ormonale (cioè contraccettivi orali combinati, contraccettivi ormonali iniettabili o impiantabili
   2. Dispositivo/sistema intrauterino ormonale o non ormonale con un tasso di fallimento comprovato <1%
   3. Il partner maschile del soggetto è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica efficace confermata prima che il soggetto femminile entrasse nello studio clinico ed è l'unico partner sessuale del soggetto femminile durante lo studio clinico
   4. Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione sintotermica, metodi post ovulazione], la dichiarazione di astinenza per la durata dello studio e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).

   I metodi contraccettivi di barriera includono:

   1. Preservativo (con o senza schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida ma senza uso di lubrificanti contenenti grasso/olio).
   2. Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
   3. Altri metodi, se ritenuti affidabili dallo Sperimentatore, saranno accettati.
7. Soggetti di sesso maschile che accettano di utilizzare metodi contraccettivi appropriati per prevenire la gravidanza nella/e partner/i dal momento della prima dose fino a un mese dopo la somministrazione dell'ultima dose di IMP, ovvero preservativi con o senza spermicida. Un soggetto di sesso maschile deve essere istruito sul fatto che, a meno che la/e sua/e partner femminile/i non abbia subito una legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale o sia in post-menopausa, la/e sua/e partner femminile/i deve/e utilizzare un'altra forma di contraccezione dal momento della prima somministrazione fino a un mese dopo l'ultima dose di somministrazione di IMP - tali altre forme di contraccezione includono un dispositivo intrauterino, preservativo, diaframma con spermicida, contraccettivo orale, progesterone iniettabile o impianto sottocutaneo; i soggetti di sesso maschile che sono stati vasectomizzati almeno 6 mesi prima della prima dose di IMP sono esentati dall'uso del preservativo e la/e sua/e compagna/e non necessita/e di alcuna forma aggiuntiva di contraccezione.
8. Fornitura di consenso informato scritto per partecipare allo studio.
9. I soggetti nella coorte BE devono essere disposti a consumare il pasto prescritto con la somministrazione dell'IMP per intero ed entro il tempo richiesto in condizioni di alimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Per la coorte 2, solo studio DDI: soggetti di sesso femminile in età fertile.
2. Il soggetto ha un test RT PCR positivo per SARS-CoV-2 prima della randomizzazione.
3. Il soggetto presenta segni e sintomi clinici coerenti con l'infezione da SARS-CoV-2, ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o risultato positivo del test SARS-CoV-2 entro 4 settimane prima dello screening.
4. Il soggetto ha avuto un decorso grave di COVID-19 (ovvero ricovero in ospedale, ossigenazione extracorporea della membrana [ECMO] o ventilazione meccanica) meno di 3 mesi prima dello screening.
5. - Il soggetto ha ricevuto o sta pianificando di ricevere un vaccino COVID-19 entro 3 settimane prima della prima somministrazione di IMP fino alla visita post-studio.
6. Esposizione recente (nei 14 giorni precedenti) a qualcuno che presenta sintomi di COVID-19 o risultato positivo del test.
7. Ha un'occupazione attuale che comporta un'esposizione di routine a potenziali pazienti COVID-19 o fonti di SARS-CoV-2 (ad esempio, operatore sanitario).
8. Anamnesi di ipotensione ortostatica (calo >20 mmHg alla pressione arteriosa sistolica, calo > 10 alla pressione arteriosa diastolica e/o aumento della frequenza cardiaca >30 bpm e >120 bpm dopo 3 minuti in posizione eretta).
9. Evidenza di disturbo psichiatrico, personalità antagonista, scarsa motivazione, problemi emotivi o intellettuali che potrebbero limitare la validità del consenso a partecipare allo studio o limitare la capacità di conformarsi ai requisiti del protocollo.
10. Anamnesi o presenza di qualsiasi malattia acuta o cronica clinicamente significativa, incluso virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o sospetto, virus dell'epatite A (HAV), HBV o infezione da HCV (confermata da test di laboratorio positivi per anticorpi IgM anti-HAV, epatite B antigene di superficie (HbsAg) o anticorpi anti-HIV1/2 o anti-HCV).
11. Ricezione di zoliflodacina, vaccini, farmaci biologici o qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 3 mesi prima dell'inizio dello studio o durante lo studio, o 5 volte l'emivita del farmaco testato nel precedente studio clinico, qualunque sia il più lungo (tempo calcolato in relazione all'ultima dose nel precedente studio clinico). Sarà consentita la vaccinazione antinfluenzale e la vaccinazione SARS-CoV-2 prima dello screening.
12. Presenza di anomalie clinicamente significative a seguito della revisione dei test di laboratorio pre-studio (ad esempio, aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [ALP] o creatinina > limite superiore della norma [ULN]), segni vitali, piena esame fisico ed ECG.
13. Storia di allergia grave, rash cutaneo allergico, storia di allergia a farmaci a itraconazolo o altri antimicotici azolici o allergia/sensibilità a qualsiasi farmaco.
14. Assunzione eccessiva di caffeina (più di 8 tazze al giorno di bevanda contenente caffeina).
15. Consumo attuale di alcol >21 unità di alcol a settimana per i maschi e >14 unità di alcol a settimana per le femmine (una unità = 8 go circa 10 ml di alcol puro) e/o test alcolico delle urine positivo allo Screening.
16. Abuso di droghe noto o sospetto o test di laboratorio positivo per lo screening delle droghe nelle urine (oppiacei, cocaina, anfetamine, cannabis, benzodiazepine).
17. Uso di qualsiasi farmaco, prescritto o da banco (compreso il farmaco antiacido, ad eccezione del paracetamolo [paracetamolo fino a 4 g/die]), o rimedi erboristici, durante i 28 giorni precedenti la prima dose di IMP, tranne se ciò non influenzare l'esito dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
18. Uso di farmaci che modificano gli enzimi e/o altri prodotti, inclusi inibitori forti o moderati degli enzimi del citocromo P450 (CYP) (ad es. induttori moderati degli enzimi CYP (ad es. barbiturici, carbamazepina, glucocorticoidi, fenitoina, erba di San Giovanni e rifampicina) nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione di IMP fino all'ultimo prelievo di sangue nello studio.
19. Consumo di alimenti o bevande contenenti pompelmo e/o pomelo entro 14 giorni prima della prima somministrazione di IMP fino all'ultimo prelievo di sangue nello studio.
20. Consumo di alimenti o bevande contenenti caffeina/metilxantine, semi di papavero e/o alcol entro 48 ore prima della somministrazione fino all'ultimo prelievo di sangue nello studio.
21. Trattamento nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione di IMP con qualsiasi farmaco con un potenziale ben definito di influire negativamente su un organo o sistema importante.
22. Una grave malattia durante i 3 mesi prima dell'inizio del periodo di screening.
23. Presenza di condizione clinica o terapia precedente che, a parere dello Sperimentatore, ha reso il soggetto inadatto allo studio.
24. Soggetti sottoposti a chirurgia addominale (ad es. resezione o bypass gastrico, dell'intestino tenue o del colon) o condizioni mediche che potrebbero influire sull'assorbimento di IMP assunto per via orale.
25. Storia di ulcera gastrointestinale, malattia infiammatoria intestinale, sintomi di indigestione > 3 volte a settimana o sangue nelle feci nei 6 mesi precedenti non correlato a trauma anale.
26. Chi ha avuto una malattia febbrile entro 1 settimana prima dell'inizio dello studio.
27. Chi ha un consumo giornaliero regolare di più di 1 L di bevande contenenti xantine.
28. Il soggetto ha fumato, ha usato prodotti del tabacco, sigarette elettroniche o ha usato prodotti sostitutivi della nicotina nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione o ha uno screening positivo per la cotinina nelle urine.
29. Eventuali anomalie clinicamente importanti nella frequenza cardiaca, nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono clinicamente significative o possono interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc. Intervallo QT corretto utilizzando QTcF >450 ms per soggetti di sesso maschile e 460 ms per soggetti di sesso femminile su Screening ECG. Anamnesi clinicamente significativa o presenza di infarto del miocardio, congestione polmonare, aritmia cardiaca, prolungamento dell'intervallo QT o anomalie della conduzione.
30. Storia di ipersensibilità o allergia all'IMP o ai suoi eccipienti oa qualsiasi farmaco correlato.
31. Anamnesi rilevante o risultati di laboratorio o clinici indicativi di malattia acuta o cronica, suscettibili di influenzare l'esito dello studio.
32. Donazione o perdita di sangue pari o superiore a 500 ml durante le 8 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o donazione di plasma entro 7 giorni dalla somministrazione dello studio.
33. Anomalie clinicamente rilevanti nello stato della coagulazione o storia di disturbi emorragici.
34. Soggetti vulnerabili, ad esempio, persone in stato di detenzione, adulto protetto sotto tutela/amministrazione fiduciaria, soldato o affidato a un istituto per ordine governativo o giudiziario.