Badanie biorównoważności i interakcji lekowych zoliflodacyny

Kryteria przyjęcia:

1. Zdrowi mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 55 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI, wskaźnik Queteleta, liczony jako waga w kg/wzrost w m2) między 18,0 a 30,0 kg/m2 (oba włącznie) i ważyć co najmniej 50 kg i nie więcej niż 95 kg włącznie na Screeningu.
3. Osoby zdrowe, definiowane jako osoby wolne od klinicznie istotnych chorób lub chorób, co określono na podstawie ich historii medycznej/chirurgicznej, prawidłowych parametrów życiowych, prawidłowego badania fizykalnego, prawidłowego standardowego elektrokardiogramu 12-odprowadzeniowego (EKG) i badań laboratoryjnych.

4. Podczas wizyty przesiewowej parametry życiowe w pozycji leżącej muszą mieścić się w następujących zakresach:

   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) między 90 a 139 mmHg
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) między 60 a 89 mmHg
   • Puls od 50 do 90 uderzeń na minutę (bpm)
   • Temperatura bębenkowa między 35,0 a 37,5°C Uwaga: Zostaną one zmierzone po 10 min odpoczynku.
5. Zdolny do zrozumienia i komunikowania się w języku niemieckim/lub języku ojczystym ośrodka z badaczem i personelem badawczym oraz do przestrzegania wymagań całego badania. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu.

6. Kobiety, jeśli:

   o Nie mogące zajść w ciążę, np. mieć udokumentowaną nieodwracalną sterylizację chirurgiczną poprzez histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników i/lub obustronne wycięcie jajowodu i/lub obustronne podwiązanie jajowodów, co najmniej 6 tygodni przed wizytą przesiewową, brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy i pęcherzyk hormon stymulujący (FSH) w okresie pomenopauzalnym według lokalnych zakresów laboratoryjnych.

   o Osoby mogące zajść w ciążę (tylko do włączenia do Kohorty 1, BE Study) muszą być spełnione następujące warunki: Negatywny wynik testu ciążowego: Jeśli ten test jest pozytywny, pacjentka zostanie wykluczona z badania. W rzadkich przypadkach, gdy ciąża zostanie wykryta po otrzymaniu przez pacjentkę zoliflodacyny, IMP, należy dołożyć wszelkich starań, aby śledzić ją do terminu porodu i noworodka (noworodków) do 2 lat.

   II. Brak laktacji iii. Pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie ze swoim partnerem zatwierdzonej metody wysoce skutecznej antykoncepcji w połączeniu z metodą barierową od co najmniej 1 miesiąca przed wizytą przesiewową do 1 miesiąca po ostatniej dawce IMP. Kobiety muszą wyrazić zgodę, aby nie podejmować prób zajścia w ciążę, nie mogą być dawczyniami komórek jajowych od wizyty przesiewowej do co najmniej 1 miesiąca po ostatniej dawce IMP.

   Za wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń uważa się:

   1. Antykoncepcja hormonalna (tj. złożone doustne środki antykoncepcyjne, hormonalne środki antykoncepcyjne do wstrzykiwań lub implantów)
   2. Hormonalna lub niehormonalna wkładka/system wewnątrzmaciczny o potwierdzonej awaryjności <1%
   3. Partner uczestnika przeszedł potwierdzoną skuteczną sterylizację chirurgiczną przed przystąpieniem kobiety do badania klinicznego i jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika podczas badania klinicznego
   4. Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarz, objawy owulacyjno-termiczne, metody poowulacyjne], deklaracja abstynencji na czas trwania badania i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

   Barierowe metody antykoncepcji obejmują:

   1. Prezerwatywa (z lub bez plemnikobójczej pianki/żelu/filmu/kremu/czopka, ale bez stosowania lubrykantów zawierających tłuszcz/olej).
   2. Kapturek okluzyjny (nasadki do diafragmy lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) z żelem/filmem/kremem/czopkiem plemnikobójczym.
   3. Inne metody, jeśli zostaną uznane przez Badacza za wiarygodne, zostaną zaakceptowane.
7. Mężczyźni, którzy zgodzą się na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży u swoich partnerek (partnerek) od momentu podania pierwszej dawki do jednego miesiąca po podaniu ostatniej dawki IMP, tj. prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym lub bez. Mężczyzna powinien zostać poinstruowany, że jeśli jego partnerka (partnerki) nie miała podwiązania jajowodów, histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub nie jest po menopauzie, jego partnerka (partnerki) powinna stosować inną formę antykoncepcji od czasu pierwszego dawkowania do miesiąca po podaniu ostatniej dawki IMP – takie inne formy antykoncepcji to wkładka wewnątrzmaciczna, prezerwatywa, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, doustny środek antykoncepcyjny, progesteron w zastrzykach lub implant podskórny; mężczyźni, którzy zostali poddani wazektomii co najmniej 6 miesięcy przed pierwszą dawką IMP, są zwolnieni z używania prezerwatyw, a ich partnerki nie potrzebują żadnej dodatkowej formy antykoncepcji.
8. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu.
9. Pacjenci w kohorcie BE muszą być chętni do spożycia przepisanego posiłku wraz z podaniem IMP w całości iw wymaganym czasie po posiłku.

Kryteria wyłączenia:

1. Tylko dla kohorty 2, badanie DDI: kobiety w wieku rozrodczym.
2. Pacjent ma pozytywny wynik testu RT PCR na obecność SARS-CoV-2 przed randomizacją.
3. Podmiot ma kliniczne oznaki i objawy odpowiadające zakażeniu SARS-CoV-2, np. gorączkę, suchy kaszel, duszność, ból gardła, zmęczenie lub pozytywny wynik testu SARS-CoV-2 w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
4. Pacjent miał ciężki przebieg COVID-19 (tj. hospitalizacja, pozaustrojowe natlenianie membranowe [ECMO] lub wentylacja mechaniczna) mniej niż 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.
5. Uczestnik otrzymał lub planuje otrzymać szczepionkę przeciwko COVID-19 w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem IMP do wizyty po badaniu.
6. Niedawny (w ciągu ostatnich 14 dni) kontakt z osobą, która ma objawy COVID-19 lub pozytywny wynik testu.
7. Ma obecnie zawód, który wiąże się z rutynowym kontaktem z potencjalnymi pacjentami z COVID-19 lub źródłami SARS-CoV-2 (np. pracownik służby zdrowia).
8. Historia niedociśnienia ortostatycznego (spadek o >20 mmHg przy skurczowym ciśnieniu krwi, spadek o >10 przy rozkurczowym ciśnieniu krwi i/lub przyspieszenie akcji serca o >30 uderzeń na minutę i >120 uderzeń na minutę po 3 minutach w pozycji stojącej).
9. Dowody na zaburzenie psychiczne, osobowość antagonistyczną, słabą motywację, problemy emocjonalne lub intelektualne mogące ograniczyć ważność zgody na udział w badaniu lub ograniczyć możliwość przestrzegania wymagań protokołu.
10. Historia lub obecność jakiejkolwiek klinicznie istotnej ostrej lub przewlekłej choroby, w tym znanego lub podejrzewanego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV), zakażenia HBV lub HCV (potwierdzone dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na przeciwciała anty-HAV IgM, zapalenie wątroby typu B antygen powierzchniowy (HbsAg) lub przeciwciała anty-HIV1/2 lub anty-HCV).
11. Otrzymanie zoliflodacyny, szczepionek, leków biologicznych lub jakiegokolwiek innego badanego produktu w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania lub w trakcie badania lub 5-krotności okresu półtrwania leku badanego w poprzednim badaniu klinicznym, w zależności od tego, który okres jest dłuższy (czas obliczony względem do ostatniej dawki w poprzednim badaniu klinicznym). Dozwolone będzie szczepienie przeciwko grypie i SARS-CoV-2 przed badaniem przesiewowym.
12. Obecność istotnych klinicznie nieprawidłowości po przeglądzie badań laboratoryjnych wykonanych przed badaniem (tj. aminotransferaza asparaginianowa [AST], aminotransferaza alaninowa [ALT], fosfataza alkaliczna [ALP] lub kreatynina > górna granica normy [GGN]), oznaki życiowe, pełne badanie fizykalne i EKG.
13. Historia poważnej alergii, alergicznej wysypki skórnej, historii alergii na itrakonazol lub inne azolowe leki przeciwgrzybicze lub alergii/wrażliwości na jakikolwiek lek.
14. Nadmierne spożycie kofeiny (więcej niż 8 filiżanek dziennie napoju zawierającego kofeinę).
15. Bieżące spożywanie alkoholu >21 jednostek alkoholu tygodniowo dla mężczyzn i >14 jednostek alkoholu tygodniowo dla kobiet (jedna jednostka = 8 g lub około 10 ml czystego alkoholu) i/lub dodatni wynik testu na obecność alkoholu w moczu podczas badania przesiewowego.
16. Znane lub podejrzewane nadużywanie narkotyków lub pozytywny wynik testu laboratoryjnego na obecność narkotyków w moczu (opiaty, kokaina, amfetamina, konopie indyjskie, benzodiazepiny).
17. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę lub dostępnych bez recepty (w tym leków zobojętniających sok żołądkowy, z wyjątkiem acetaminofenu [paracetamol do 4 g/dobę]) lub preparatów ziołowych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP, chyba że nie spowoduje to wpłynąć na wynik badania w opinii Badacza.
18. Stosowanie jakichkolwiek leków modyfikujących enzymy i (lub) innych produktów, w tym silnych lub umiarkowanych inhibitorów enzymów cytochromu P450 (CYP) (np. cymetydyna, fluoksetyna, chinidyna, erytromycyna, cyprofloksacyna, flukonazol, ketokonazol, diltiazem i leki przeciwwirusowe przeciw wirusowi HIV) oraz silnych lub umiarkowane induktory enzymów CYP (np. barbiturany, karbamazepina, glikokortykosteroidy, fenytoina, ziele dziurawca i ryfampicyna) w ciągu ostatnich 30 dni przed pierwszym podaniem IMP do ostatniego pobrania krwi w badaniu.
19. Spożycie żywności lub napojów zawierających grejpfruta i/lub pomelo w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem IMP do ostatniego pobrania krwi w badaniu.
20. Spożycie żywności lub napojów zawierających kofeinę/metyloksantyny, mak i/lub alkohol w ciągu 48 godzin przed podaniem dawki do ostatniego pobrania krwi w badaniu.
21. Leczenie w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed pierwszym podaniem IMP jakimkolwiek lekiem o dobrze zdefiniowanym potencjale niekorzystnego wpływu na główny narząd lub układ.
22. Poważna choroba w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem okresu przesiewowego.
23. Występowanie stanu klinicznego lub wcześniejszej terapii, które w opinii badacza sprawiły, że badany nie nadawał się do badania.
24. Pacjenci, którzy przeszli operację jamy brzusznej (np. resekcję lub pomostowanie żołądka, jelita cienkiego lub okrężnicy) lub stan chorobowy, który może wpływać na wchłanianie IMP przyjmowanego doustnie.
25. Historia choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, nieswoistego zapalenia jelit, objawów niestrawności >3 razy w tygodniu lub krwi w stolcu w ciągu ostatnich 6 miesięcy niezwiązanych z urazem odbytu.
26. Kto miał chorobę przebiegającą z gorączką w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania.
27. Kto regularnie spożywa dziennie ponad 1 l napojów zawierających ksantynę.
28. Pacjent palił, używał wyrobów tytoniowych, e-papierosów lub stosował nikotynowe produkty zastępcze w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką lub ma dodatni wynik testu przesiewowego w moczu na obecność kotyniny.
29. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości częstości akcji serca, rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, które w opinii badacza są istotne klinicznie lub mogą zakłócać interpretację zmian odstępu QTc. Odstęp QT skorygowany za pomocą QTcF >450 ms dla mężczyzn i 460 ms dla kobiet w przesiewowym EKG. Klinicznie istotny wywiad lub obecność zawału mięśnia sercowego, zastoju w płucach, zaburzeń rytmu serca, wydłużenia odstępu QT lub zaburzeń przewodzenia.
30. Historia nadwrażliwości lub alergii na IMP lub jego substancje pomocnicze lub jakikolwiek pokrewny lek.
31. Odpowiedni wywiad lub wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazujące na ostrą lub przewlekłą chorobę, która może mieć wpływ na wynik badania.
32. Oddanie lub utrata krwi równej lub przekraczającej 500 ml w ciągu 8 tygodni przed pierwszym podaniem IMP lub oddanie osocza w ciągu 7 dni od podania dawki badanej.
33. Klinicznie istotne nieprawidłowości stanu krzepnięcia lub zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie.
34. Podmioty wrażliwe, np. osoby zatrzymane, chroniona osoba dorosła będąca pod kuratelą/powiernictwem, żołnierz lub umieszczona w instytucji na mocy nakazu rządowego lub prawnego.