Étude de bioéquivalence et d'interaction médicamenteuse avec la zoliflodacine

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins et féminins en bonne santé, âgés de 18 à 55 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Indice de masse corporelle (IMC, indice de Quetelet, calculé en poids en kg/taille en m2) compris entre 18,0 et 30,0 kg/m2 (les deux inclus) et peser au moins 50 kg et pas plus de 95 kg inclus lors du dépistage.
3. Sujets en bonne santé, définis comme des individus exempts de maladie ou de maladie cliniquement significative, tel que déterminé par leurs antécédents médicaux/chirurgicaux, des signes vitaux normaux, un examen physique normal, un électrocardiogramme (ECG) normal à 12 dérivations et des examens de laboratoire.

4. Lors de la visite de dépistage, les signes vitaux en décubitus dorsal doivent se situer dans les plages suivantes :

   • Pression artérielle systolique (PAS) entre 90 et 139 mmHg
   • Pression artérielle diastolique (PAD) entre 60 et 89 mmHg
   • Pouls entre 50 et 90 battements par minute (bpm)
   • Température tympanique entre 35,0 et 37,5°C Remarque : Celles-ci seront mesurées après 10 min de repos.
5. Capable de comprendre et de communiquer en allemand/ou dans la langue maternelle du site avec l'enquêteur et le personnel de recherche et de se conformer aux exigences de l'ensemble de l'étude. Fourniture d'un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude.

6. Sujets féminins, si :

   o Pas en âge de procréer, par exemple, avoir une documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale et/ou salpingectomie bilatérale et/ou ligature bilatérale des trompes, au moins 6 semaines avant la visite de dépistage, aménorrhée depuis ≥ 12 mois et follicule hormone stimulante (FSH) dans la gamme post-ménopausique selon les gammes de laboratoire locales.

   o De potentiel de procréation (pour l'inclusion dans la cohorte 1, étude BE uniquement), les conditions suivantes doivent être remplies : i. Test de grossesse négatif : Si ce test est positif, le sujet sera exclu de l'étude. Dans les rares circonstances où une grossesse est découverte après que le sujet ait reçu de la zoliflodacine, l'IMP, tous les efforts doivent être faits pour la suivre jusqu'à terme et le ou les nouveau-nés jusqu'à l'âge de 2 ans.

   ii. Ne pas allaiter iii. Le sujet féminin doit accepter d'utiliser, avec son partenaire, une méthode approuvée de contraception hautement efficace en combinaison avec une méthode de barrière à partir d'au moins 1 mois avant la visite de dépistage jusqu'à 1 mois après la dernière dose d'IMP. Les sujets féminins doivent accepter de ne pas tenter de tomber enceinte, ne doivent pas donner d'ovules de la visite de dépistage avant au moins 1 mois après la dernière dose d'IMP.

   Les méthodes suivantes sont considérées comme des méthodes très efficaces de contraception :

   1. Contraception hormonale (c.-à-d. contraceptifs oraux combinés, contraceptifs hormonaux injectables ou implantables
   2. Dispositif/système intra-utérin hormonal ou non hormonal avec un taux d'échec prouvé <1 %
   3. Le partenaire masculin du sujet a subi une stérilisation chirurgicale efficace confirmée avant que le sujet féminin n'entre dans l'étude clinique et il est le seul partenaire sexuel du sujet féminin pendant l'étude clinique
   4. Vraie abstinence : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation symptothermique, les méthodes post-ovulation], la déclaration d'abstinence pour la durée de l'étude et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables).

   Les méthodes barrières de contraception comprennent :

   1. Préservatif (avec ou sans mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide mais sans utilisation de lubrifiants contenant de la graisse/huile).
   2. Capuchon occlusif (diaphragme ou cape cervicale/de voûte) avec gel/film/crème/suppositoire spermicide.
   3. D'autres méthodes, si elles sont considérées par l'enquêteur comme fiables, seront acceptées.
7. - Sujets masculins qui acceptent d'utiliser des méthodes de contraception appropriées pour prévenir la grossesse chez leur (ses) partenaire (s) féminin (s) à partir du moment de la première dose jusqu'à un mois après la dernière dose d'administration d'IMP, c'est-à-dire des préservatifs avec ou sans spermicide. Un sujet masculin doit être informé que, à moins que sa ou ses partenaires féminines aient subi une ligature des trompes, une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale ou qu'elles soient ménopausées, sa ou ses partenaires féminines doivent utiliser une autre forme de contraception à partir du moment de la première dose. jusqu'à un mois après l'administration de la dernière dose d'IMP - ces autres formes de contraception comprennent un dispositif intra-utérin, un préservatif, un diaphragme avec spermicide, un contraceptif oral, de la progestérone injectable ou un implant sous-cutané ; les sujets masculins qui ont été vasectomisés au moins 6 mois avant la première dose d'IMP sont dispensés de l'utilisation du préservatif, et sa/ses partenaire(s) féminine(s) n'ont besoin d'aucune forme de contraception supplémentaire.
8. Fourniture d'un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude.
9. Les sujets de la cohorte BE doivent être disposés à consommer le repas prescrit avec l'administration de l'IMP dans son intégralité et dans le temps requis dans des conditions nourries.

Critère d'exclusion:

1. Pour la cohorte 2, étude DDI uniquement : sujets féminins en âge de procréer.
2. Le sujet a un test RT PCR positif pour le SRAS-CoV-2 avant la randomisation.
3. Le sujet présente des signes et symptômes cliniques compatibles avec une infection par le SRAS-CoV-2, par exemple fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge, fatigue ou résultat positif au test SARS-CoV-2 dans les 4 semaines précédant le dépistage.
4. Le sujet a eu une évolution sévère du COVID-19 (c'est-à-dire une hospitalisation, une oxygénation par membrane extracorporelle [ECMO] ou une ventilation mécanique) moins de 3 mois avant le dépistage.
5. Le sujet a reçu ou prévoit de recevoir un vaccin COVID-19 dans les 3 semaines précédant la première administration de l'IMP jusqu'à la visite post-étude.
6. Exposition récente (au cours des 14 jours précédents) à une personne présentant des symptômes de la COVID-19 ou un résultat de test positif.
7. A une profession actuelle qui implique une exposition régulière à des patients potentiels atteints de COVID-19 ou à des sources de SRAS-CoV-2 (par exemple, un travailleur de la santé).
8. Antécédents d'hypotension orthostatique (chute de > 20 mmHg à la pression artérielle systolique, chute de > 10 à la pression artérielle diastolique et/ou augmentation de la fréquence cardiaque > 30 bpm et > 120 bpm après 3 minutes en position debout).
9. Preuve de trouble psychiatrique, personnalité antagoniste, faible motivation, problèmes émotionnels ou intellectuels susceptibles de limiter la validité du consentement à participer à l'étude ou de limiter la capacité à se conformer aux exigences du protocole.
10. Antécédents ou présence de toute maladie aiguë ou chronique cliniquement significative, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou suspecté, le virus de l'hépatite A (VHA), le VHB ou le VHC (confirmé par un test de laboratoire positif pour les anticorps IgM anti-VHA, l'hépatite B antigène de surface (HbsAg), ou anticorps anti-HIV1/2 ou anti-HCV).
11. Réception de zoliflodacine, de vaccins, de produits biologiques ou de tout autre produit expérimental dans les 3 mois précédant le début de l'étude ou pendant l'étude, ou 5 fois la demi-vie du médicament testé dans l'étude clinique précédente, selon la plus longue (temps calculé relatif à la dernière dose de l'étude clinique précédente). La vaccination contre la grippe et la vaccination contre le SRAS-CoV-2 avant le dépistage seront autorisées.
12. Présence d'une anomalie cliniquement significative à la suite de l'examen des tests de laboratoire préalables à l'étude (c. examen physique et ECG.
13. Antécédents d'allergie grave, d'éruption cutanée allergique, d'antécédents d'allergie médicamenteuse à l'itraconazole ou à d'autres antifongiques azolés ou d'allergie/sensibilité à tout médicament.
14. Consommation excessive de caféine (plus de 8 tasses par jour de boisson contenant de la caféine).
15. Consommation actuelle d'alcool> 21 unités d'alcool par semaine pour les hommes et> 14 unités d'alcool par semaine pour les femmes (une unité = 8 g ou environ 10 ml d'alcool pur) et / ou test d'alcoolémie positif lors du dépistage.
16. Toxicomanie connue ou soupçonnée ou test de laboratoire positif pour le dépistage urinaire de drogues (opiacés, cocaïne, amphétamines, cannabis, benzodiazépines).
17. Utilisation de tout médicament, prescrit ou en vente libre (y compris les antiacides, à l'exception de l'acétaminophène [paracétamol jusqu'à 4 g/jour]), ou de remèdes à base de plantes, pendant les 28 jours précédant la première dose d'IMP sauf si cela ne suffit pas affecter le résultat de l'étude de l'avis de l'investigateur.
18. Utilisation de tout médicament modifiant les enzymes et/ou d'autres produits, y compris des inhibiteurs puissants ou modérés des enzymes du cytochrome P450 (CYP) (par exemple, la cimétidine, la fluoxétine, la quinidine, l'érythromycine, la ciprofloxacine, le fluconazole, le kétoconazole, le diltiazem et les antiviraux anti-VIH) et des antiviraux puissants ou inducteurs modérés des enzymes CYP (par exemple, barbituriques, carbamazépine, glucocorticoïdes, phénytoïne, millepertuis et rifampicine) au cours des 30 jours précédant la première administration d'IMP jusqu'à la dernière prise de sang de l'étude.
19. Consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse et/ou du pomelo dans les 14 jours précédant la première administration d'IMP jusqu'au dernier prélèvement sanguin de l'étude.
20. Consommation d'aliments ou de boissons contenant de la caféine/méthylxanthines, des graines de pavot et/ou de l'alcool dans les 48 heures précédant l'administration jusqu'au dernier prélèvement sanguin de l'étude.
21. Traitement au cours des 3 mois précédant la première administration d'IMP avec tout médicament ayant un potentiel bien défini d'effets indésirables sur un organe ou un système majeur.
22. Une maladie grave au cours des 3 mois précédant le début de la période de dépistage.
23. Présence d'un état clinique ou d'un traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, a rendu le sujet inadapté à l'étude.
24. - Sujets ayant subi une chirurgie abdominale (par exemple, résection ou pontage gastrique, de l'intestin grêle ou du côlon) ou une condition médicale qui pourrait affecter l'absorption de l'IMP pris par voie orale.
25. Antécédents d'ulcère gastro-intestinal, de maladie inflammatoire de l'intestin, de symptômes d'indigestion > 3 fois par semaine ou de sang dans les selles au cours des 6 mois précédents non liés à un traumatisme anal.
26. Qui avait une maladie fébrile dans la semaine précédant le début de l'étude.
27. Qui a une consommation quotidienne régulière de plus de 1 L de boissons contenant de la xanthine.
28. Le sujet a fumé, utilisé des produits du tabac, e-cigarette ou utilisé des produits de remplacement de la nicotine dans les 3 mois précédant le premier dosage ou a un dépistage positif de la cotinine dans les urines.
29. Toute anomalie cliniquement importante de la fréquence cardiaque, du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significative ou peut interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc. Intervalle QT corrigé en utilisant QTcF> 450 ms pour les sujets masculins et 460 ms pour les sujets féminins sur l'ECG de dépistage. Antécédents cliniquement significatifs ou présence d'infarctus du myocarde, de congestion pulmonaire, d'arythmie cardiaque, d'allongement de l'intervalle QT ou d'anomalies de la conduction.
30. Antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie à l'IMP ou à ses excipients ou à tout médicament apparenté.
31. Antécédents pertinents ou résultats de laboratoire ou cliniques indiquant une maladie aiguë ou chronique, susceptibles d'influencer le résultat de l'étude.
32. Don ou perte de sang égal ou supérieur à 500 mL au cours des 8 semaines précédant la première administration d'IMP ou ayant donné du plasma dans les 7 jours suivant l'administration de l'étude.
33. Anomalies cliniquement pertinentes de l'état de la coagulation ou antécédents de troubles hémorragiques.
34. Sujets vulnérables, par exemple, les personnes en détention, les adultes protégés sous tutelle/tutelle, les militaires ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.