Zoliflodacin bioækvivalens og lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelse

Inklusionskriterier:

1. Sunde mandlige og kvindelige forsøgspersoner, 18 til 55 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Body mass index (BMI, Quetelet index, beregnet som vægt i kg/højde i m2) mellem 18,0 og 30,0 kg/m2 (begge inklusive) og vejer mindst 50 kg og højst 95 kg inklusive ved screening.
3. Raske forsøgspersoner, defineret som personer, der er fri for klinisk signifikant sygdom eller sygdom som bestemt af deres medicinske/kirurgiske historie, normale vitale tegn, normal fysisk undersøgelse, normalt standard 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) og laboratorieundersøgelser.

4. Ved screeningsbesøget skal liggende vitale tegn være inden for følgende områder:

   • Systolisk blodtryk (SBP) mellem 90 og 139 mmHg
   • Diastolisk blodtryk (DBP) mellem 60 og 89 mmHg
   • Puls mellem 50 og 90 slag i minuttet (bpm)
   • Trommetemperatur mellem 35,0 og 37,5°C Bemærk: Disse vil blive målt efter hvile i 10 min.
5. I stand til at forstå og kommunikere på tysk/eller modersmål på webstedet med efterforskeren og forskningspersonalet og til at overholde kravene i hele undersøgelsen. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen.

6. Kvindefag, hvis:

   o Ikke i den fødedygtige alder, f.eks. have dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi og/eller bilateral salpingektomi og/eller bilateral tubal ligering, mindst 6 uger før screeningsbesøget, amenoré i ≥ 12 måneder og follikel stimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område i henhold til lokale laboratorieområder.

   o Af den fødedygtige potentiale (kun til inklusion i kohorte 1, BE-undersøgelsen), skal følgende betingelser være opfyldt: i. Negativ graviditetstest: Hvis denne test er positiv, vil forsøgspersonen blive udelukket fra undersøgelsen. I det sjældne tilfælde, at en graviditet opdages, efter at forsøgspersonen har modtaget zoliflodacin, IMP, skal der gøres ethvert forsøg på at følge hende til termin og nyfødt(e) op til 2 år.

   ii. Ikke ammende iii. Den kvindelige forsøgsperson skal indvillige i at anvende en godkendt højeffektiv præventionsmetode sammen med sin partner i kombination med en barrieremetode fra mindst 1 måned før screeningsbesøget til 1 måned efter sidste dosering af IMP. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere ikke at forsøge at blive gravide, må ikke donere æg fra screeningsbesøget før mindst 1 måned efter sidste dosering af IMP.

   Følgende anses for at være yderst effektive præventionsmetoder:

   1. Hormonel prævention (dvs. kombinerede orale præventionsmidler, injicerbare eller implanterbare hormonelle præventionsmidler
   2. Hormonal eller ikke-hormonal intrauterin enhed/system med en dokumenteret fejlrate <1 %
   3. Forsøgspersonens mandlige partner har gennemgået bekræftet effektiv kirurgisk sterilisering, før den kvindelige forsøgsperson gik ind i det kliniske studie, og han er den kvindelige forsøgspersons eneste seksuelle partner under den kliniske undersøgelse
   4. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsningssymptomer, metoder efter ægløsning], erklæring om afholdenhed under undersøgelsens varighed og tilbagetrækning er ikke acceptable præventionsmetoder).

   Barrieremetoder til prævention omfatter:

   1. Kondom (med eller uden sæddræbende skum/gel/film/creme/ stikpille men ikke brug af fedt/olieholdige smøremidler).
   2. Okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende gel/film/creme/stikpille.
   3. Andre metoder, hvis efterforskeren betragter dem som pålidelige, vil blive accepteret.
7. Mandlige forsøgspersoner, der accepterer at bruge passende præventionsmetoder for at forhindre graviditet hos deres kvindelige partner(e) fra tidspunktet for første dosis til en måned efter sidste dosis af IMP-indgivelse, dvs. kondomer med eller uden sæddræbende middel. En mandlig forsøgsperson skal instrueres i, at medmindre hans kvindelige partner(e) har fået en tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller er postmenopausal, skal hans kvindelige partner(e) bruge en anden form for prævention fra tidspunktet for første dosis indtil en måned efter sidste dosis af IMP-administration - sådanne andre former for prævention omfatter en intrauterin enhed, kondom, diafragma med spermicid, oral prævention, injicerbar progesteron eller subdermalt implantat; Mandlige forsøgspersoner, der er blevet vasektomiseret mindst 6 måneder før den første dosis IMP, er fritaget for brug af kondom, og hans kvindelige partner(e) har ikke brug for nogen yderligere form for prævention.
8. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen.
9. Forsøgspersoner i BE-kohorten skal være villige til at indtage det ordinerede måltid med administration af IMP fuldt ud og inden for den nødvendige tid under fodrede forhold.

Ekskluderingskriterier:

1. For kohorte 2, kun DDI-undersøgelse: Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder.
2. Forsøgspersonen har en positiv RT PCR-test for SARS-CoV-2 før randomisering.
3. Forsøgspersonen har kliniske tegn og symptomer i overensstemmelse med SARS-CoV-2-infektion, f.eks. feber, tør hoste, dyspnø, ondt i halsen, træthed eller positivt SARS-CoV-2-testresultat inden for 4 uger før screening.
4. Forsøgspersonen havde et alvorligt COVID-19-forløb (dvs. hospitalsindlæggelse, ekstrakorporal membraniltning [ECMO] eller mekanisk ventileret) mindre end 3 måneder før screening.
5. Forsøgspersonen modtog eller planlægger at modtage en COVID-19-vaccine inden for 3 uger før den første IMP-administration indtil post-undersøgelsesbesøg.
6. Nylig (inden for de seneste 14 dage) eksponering for en person, der har COVID-19-symptomer eller positivt testresultat.
7. Har et nuværende erhverv, der involverer rutinemæssig eksponering for potentielle COVID-19-patienter eller kilder til SARS-CoV-2 (f.eks. sundhedspersonale).
8. Anamnese med ortostatisk hypotension (fald på >20 mmHg ved systolisk blodtryk, fald på >10 ved diastolisk blodtryk og/eller hjertefrekvensstigning på >30 bpm og >120 bpm efter 3 minutter i stående stilling).
9. Bevis på psykiatrisk lidelse, antagonistisk personlighed, dårlig motivation, følelsesmæssige eller intellektuelle problemer, der sandsynligvis begrænser gyldigheden af ​​samtykke til at deltage i undersøgelsen eller begrænser muligheden for at overholde protokolkrav.
10. Anamnese eller tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant akut eller kronisk sygdom, inklusive kendt eller mistænkt human immundefektvirus (HIV), hepatitis A-virus (HAV), HBV eller HCV-infektion (bekræftet af positiv laboratorietest for anti-HAV IgM-antistoffer, hepatitis B overfladeantigen (HbsAg), eller anti-HIV1/2- eller anti-HCV-antistoffer).
11. Modtagelse af zoliflodacin, vacciner, biologiske lægemidler eller ethvert andet forsøgsprodukt inden for 3 måneder før studiestart eller under undersøgelsen eller 5 gange halveringstiden af ​​det lægemiddel, der blev testet i det tidligere kliniske forsøg, alt efter hvad der er længst (tid beregnet i forhold til til den sidste dosis i den tidligere kliniske undersøgelse). Influenzavaccination og SARS-CoV-2-vaccination forud for screening vil være tilladt.
12. Tilstedeværelse af klinisk signifikant abnormitet efter gennemgang af laboratorietest før undersøgelse (dvs. aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT], alkalisk fosfatase [ALP] eller kreatinin > øvre normalgrænse [ULN]), vitale tegn, fuld fysisk undersøgelse og EKG.
13. Anamnese med alvorlig allergi, allergisk hududslæt, anamnese med lægemiddelallergi over for itraconazol eller andre azol-svampemidler eller allergi/følsomhed over for ethvert lægemiddel.
14. Overdreven indtag af koffein (mere end 8 kopper dagligt af drik, der indeholder koffein).
15. Aktuelt alkoholforbrug >21 enheder alkohol om ugen for mænd og >14 enheder alkohol om ugen for kvinder (en enhed = 8 g eller ca. 10 ml ren alkohol) og/eller positiv urinalkoholtest ved screening.
16. Kendt eller mistænkt stofmisbrug eller positiv laboratorietest til urinstofscreening (opiater, kokain, amfetamin, cannabis, benzodiazepiner).
17. Brug af enhver medicin, ordineret eller i håndkøb (inklusive syreneutraliserende lægemiddel, undtagen acetaminophen [paracetamol op til 4 g/dag]), eller naturlægemidler, i løbet af de 28 dage før den første dosis af IMP, undtagen hvis dette ikke vil påvirke resultatet af undersøgelsen efter efterforskerens mening.
18. Brug af enzymmodificerende lægemidler og/eller andre produkter, herunder stærke eller moderate hæmmere af cytochrom P450 (CYP)-enzymer (f.eks. cimetidin, fluoxetin, quinidin, erythromycin, ciprofloxacin, fluconazol, ketoconazol, diltiazem) og HIV eller antiviralsem. moderate inducere af CYP-enzymer (f.eks. barbiturater, carbamazepin, glukokortikoider, phenytoin, perikon og rifampicin) i de foregående 30 dage før første IMP-administration indtil sidste blodprøvetagning i undersøgelsen.
19. Indtagelse af mad eller drikkevarer indeholdende grapefrugt og/eller pomelo inden for 14 dage før første IMP-indgivelse indtil sidste blodprøvetagning i undersøgelsen.
20. Indtagelse af mad eller drikkevarer indeholdende koffein/methylxanthiner, valmuefrø og/eller alkohol inden for 48 timer før dosering indtil sidste blodprøvetagning i undersøgelsen.
21. Behandling inden for de foregående 3 måneder før den første administration af IMP med et hvilket som helst lægemiddel med et veldefineret potentiale for negativ påvirkning af et større organ eller system.
22. En større sygdom i de 3 måneder før screeningsperiodens begyndelse.
23. Tilstedeværelse af klinisk tilstand eller forudgående terapi, som efter investigatorens opfattelse gjorde forsøgspersonen uegnet til undersøgelsen.
24. Forsøgspersoner, der fik foretaget abdominal kirurgi (f.eks. gastrisk, tyndtarm eller tyktarmsresektion eller bypass) eller medicinsk tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​IMP indtaget oralt.
25. Anamnese med mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, symptomer på fordøjelsesbesvær >3 gange om ugen eller blod i afføringen i de foregående 6 måneder, der ikke er relateret til analt traume.
26. Som havde febersygdom inden for 1 uge før studiestart.
27. Hvem har regelmæssigt dagligt forbrug på mere end 1 L xanthinholdige drikkevarer.
28. Forsøgspersonen har røget, brugt tobaksvarer, e-cigaret eller brugt nikotinerstatningsprodukter inden for de 3 måneder før første dosering eller har en positiv cotinin-screening i urinen.
29. Alle klinisk vigtige abnormiteter i hjertefrekvens, rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, som efter investigator er klinisk signifikante eller kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer. QT-interval korrigeret med QTcF >450 ms for mandlige forsøgspersoner og 460 ms for kvindelige forsøgspersoner på screening-EKG. Klinisk signifikant historie eller tilstedeværelse af myokardieinfarkt, pulmonal kongestion, hjertearytmi, forlænget QT-interval eller ledningsabnormiteter.
30. Anamnese med overfølsomhed eller allergi over for IMP eller dets hjælpestoffer eller anden relateret medicin.
31. Relevant historie eller laboratorie- eller kliniske fund, der indikerer akut eller kronisk sygdom, som sandsynligvis vil påvirke undersøgelsesresultatet.
32. Donation eller tab af blod svarende til eller over 500 ml i løbet af de 8 uger før den første administration af IMP eller have doneret plasma inden for 7 dage efter undersøgelsesdosering.
33. Klinisk relevante abnormiteter i koagulationsstatus eller anamnese med blødningsforstyrrelser.
34. Sårbare personer, f.eks. personer i tilbageholdelse, beskyttet voksen under værgemål/forvalterskab, soldat eller indsat på en institution ved statslig eller juridisk ordre.