Zoliflodacine bio-equivalentie en geneesmiddel-geneesmiddelinteractieonderzoek

Inclusiecriteria:

1. Gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, 18 tot 55 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Body mass index (BMI, Quetelet index, berekend als gewicht in kg/lengte in m2) tussen 18,0 en 30,0 kg/m2 (beide inclusief) en weeg bij Screening minimaal 50 kg en maximaal 95 kg.
3. Gezonde proefpersonen, gedefinieerd als personen die vrij zijn van klinisch significante ziekte of ziekte zoals bepaald door hun medische/chirurgische geschiedenis, normale vitale functies, normaal lichamelijk onderzoek, normaal standaard 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) en laboratoriumonderzoeken.

4. Bij het screeningsbezoek moeten de vitale functies in rugligging binnen de volgende bereiken liggen:

   • Systolische bloeddruk (SBP) tussen 90 en 139 mmHg
   • Diastolische bloeddruk (DBP) tussen 60 en 89 mmHg
   • Puls tussen 50 en 90 slagen per minuut (bpm)
   • Tympanische temperatuur tussen 35,0 en 37,5°C Opmerking: deze worden gemeten na 10 minuten rust.
5. In staat om het Duits/of de moedertaal van de site te begrijpen en te communiceren met de onderzoeker en het onderzoekspersoneel en om te voldoen aan de vereisten van het gehele onderzoek. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.

6. Vrouwelijke proefpersonen, indien:

   o Niet in de vruchtbare leeftijd, bijv. een documentatie hebben van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie en/of bilaterale salpingectomie en/of bilaterale tubaligatie, ten minste 6 weken voor het screeningsbezoek, amenorroe gedurende ≥ 12 maanden en follikel stimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik volgens lokaal laboratoriumbereik.

   o Van vruchtbare leeftijd (voor opname in cohort 1, alleen BE-onderzoek), moet aan de volgende voorwaarden worden voldaan: i. Negatieve zwangerschapstest: Als deze test positief is, wordt de proefpersoon uitgesloten van het onderzoek. In het zeldzame geval dat een zwangerschap wordt ontdekt nadat de proefpersoon zoliflodacine, het IMP, heeft gekregen, moet alles in het werk worden gesteld om haar en de pasgeborene(n) tot de leeftijd van 2 jaar te volgen.

   ii. Niet lacterend iii. De vrouwelijke proefpersoon moet ermee instemmen om met haar partner een goedgekeurde methode van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken in combinatie met een barrièremethode vanaf ten minste 1 maand vóór het screeningsbezoek tot 1 maand na de laatste dosis IMP. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen niet te proberen zwanger te worden, mogen geen eicellen doneren vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 1 maand na de laatste dosis IMP.

   De volgende worden beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden:

   1. Hormonale anticonceptie (d.w.z. gecombineerde orale anticonceptiva, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptiva
   2. Hormonaal of niet-hormonaal spiraaltje/systeem met een bewezen faalpercentage <1%
   3. De mannelijke partner van de proefpersoon heeft een bevestigde effectieve chirurgische sterilisatie ondergaan voordat de vrouwelijke proefpersoon aan de klinische studie begon en hij is de enige seksuele partner van de vrouwelijke proefpersoon tijdens de klinische studie
   4. Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, symptothermische ovulatie, post-ovulatiemethoden], verklaring van onthouding voor de duur van het onderzoek en terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).

   Barrièremethoden voor anticonceptie zijn onder meer:

   1. Condoom (met of zonder zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil maar geen gebruik van vet/oliehoudende glijmiddelen).
   2. Afsluitende dop (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodende gel/film/crème/zetpil.
   3. Andere methoden die door de onderzoeker als betrouwbaar worden beschouwd, worden geaccepteerd.
7. Mannelijke proefpersonen die ermee instemmen geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap bij hun vrouwelijke partner(s) te voorkomen vanaf het moment van de eerste dosis tot een maand na de laatste dosis IMP-toediening, d.w.z. condooms met of zonder zaaddodend middel. Een mannelijke proefpersoon moet worden geïnstrueerd dat, tenzij zijn vrouwelijke partner(s) een afbinding van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan of postmenopauzaal is, zijn vrouwelijke partner(s) een andere vorm van anticonceptie moeten gebruiken vanaf het moment van de eerste dosering. tot één maand na de laatste dosis IMP-toediening - dergelijke andere vormen van anticonceptie omvatten een intra-uterien apparaat, condoom, pessarium met zaaddodend middel, oraal anticonceptiemiddel, injecteerbaar progesteron of subdermaal implantaat; mannelijke proefpersonen die ten minste 6 maanden voor de eerste dosis IMP zijn gesteriliseerd, zijn vrijgesteld van het gebruik van condooms en hun vrouwelijke partner(s) hebben geen aanvullende vorm van anticonceptie nodig.
8. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.
9. Proefpersonen in het BE-cohort moeten bereid zijn om de voorgeschreven maaltijd met toediening van het IMP volledig en binnen de vereiste tijd te consumeren onder gevoede omstandigheden.

Uitsluitingscriteria:

1. Alleen voor cohort 2, DDI-onderzoek: vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd.
2. Proefpersoon heeft voorafgaand aan randomisatie een positieve RT PCR-test voor SARS-CoV-2.
3. Proefpersoon heeft klinische tekenen en symptomen die passen bij een SARS-CoV-2-infectie, bijv. koorts, droge hoest, kortademigheid, keelpijn, vermoeidheid of een positief SARS-CoV-2-testresultaat binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.
4. Proefpersoon had een ernstig verloop van COVID-19 (d.w.z. ziekenhuisopname, extracorporale membraanoxygenatie [ECMO] of mechanische beademing) minder dan 3 maanden voorafgaand aan de screening.
5. Proefpersoon heeft een COVID-19-vaccin gekregen of is van plan dit te krijgen binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste IMP-toediening tot het bezoek na het onderzoek.
6. Recente (binnen de afgelopen 14 dagen) blootstelling aan iemand met COVID-19-symptomen of een positief testresultaat.
7. Heeft een huidig ​​beroep waarbij routinematig wordt blootgesteld aan potentiële COVID-19-patiënten of bronnen van SARS-CoV-2 (bijv. gezondheidswerker).
8. Voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie (daling van >20 mmHg bij systolische bloeddruk, daling van >10 bij diastolische bloeddruk en/of hartslagtoename van >30 bpm en >120 bpm na 3 minuten in staande positie).
9. Bewijs van psychiatrische stoornis, antagonistische persoonlijkheid, slechte motivatie, emotionele of intellectuele problemen die waarschijnlijk de geldigheid van toestemming voor deelname aan het onderzoek beperken of het vermogen om te voldoen aan protocolvereisten beperken.
10. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante acute of chronische ziekte, waaronder bekende of vermoede humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis A-virus (HAV), HBV- of HCV-infectie (bevestigd door positieve laboratoriumtest voor anti-HAV IgM-antilichamen, hepatitis B oppervlakteantigeen (HbsAg), of anti-HIV1/2- of anti-HCV-antilichamen).
11. Ontvangst van zoliflodacine, vaccins, biologische geneesmiddelen of enig ander onderzoeksproduct binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studie of tijdens de studie, of 5 keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel getest in de vorige klinische studie, afhankelijk van wat langer is (tijd berekend relatief tot de laatste dosis in de vorige klinische studie). Influenzavaccinatie en SARS-CoV-2-vaccinatie voorafgaand aan de screening zijn toegestaan.
12. Aanwezigheid van een klinisch significante afwijking na beoordeling van laboratoriumtests voorafgaand aan de studie (d.w.z. aspartaataminotransferase [AST], alanineaminotransferase [ALT], alkalische fosfatase [ALP] of creatinine > bovengrens van normaal [ULN]), vitale functies, volledig lichamelijk onderzoek en ECG.
13. Voorgeschiedenis van ernstige allergie, allergische huiduitslag, voorgeschiedenis van geneesmiddelallergie voor itraconazol of andere azol-antischimmelmiddelen of allergie/gevoeligheid voor een geneesmiddel.
14. Overmatige inname van cafeïne (meer dan 8 kopjes drank met cafeïne per dag).
15. Actueel alcoholgebruik >21 eenheden alcohol per week voor mannen en >14 eenheden alcohol per week voor vrouwen (één eenheid = 8 g of ongeveer 10 ml pure alcohol) en/of positieve alcoholtest in urine bij screening.
16. Bekend of vermoed drugsmisbruik of positieve laboratoriumtest voor urinedrugscreening (opiaten, cocaïne, amfetamine, cannabis, benzodiazepinen).
17. Gebruik van medicijnen, voorgeschreven of vrij verkrijgbaar (inclusief antacida, behalve paracetamol [paracetamol tot 4 g/dag]), of kruidengeneesmiddelen, gedurende de 28 dagen vóór de eerste dosis IMP, behalve als dit niet helpt naar de mening van de onderzoeker de uitkomst van het onderzoek beïnvloeden.
18. Gebruik van enzymmodificerende geneesmiddelen en/of andere producten, waaronder sterke of matige remmers van cytochroom P450 (CYP)-enzymen (bijv. cimetidine, fluoxetine, kinidine, erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, ketoconazol, diltiazem en hiv-antivirale middelen) en sterke of matige inductoren van CYP-enzymen (bijv. barbituraten, carbamazepine, glucocorticoïden, fenytoïne, sint-janskruid en rifampicine) in de voorafgaande 30 dagen vóór de eerste IMP-toediening tot de laatste bloedafname in het onderzoek.
19. Consumptie van voedsel of dranken die grapefruit en/of pomelo bevatten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste IMP-toediening tot de laatste bloedafname in het onderzoek.
20. Consumptie van voedsel of dranken die cafeïne/methylxanthines, maanzaad en/of alcohol bevatten binnen 48 uur vóór toediening tot de laatste bloedafname in het onderzoek.
21. Behandeling in de afgelopen 3 maanden vóór de eerste toediening van IMP met een geneesmiddel met een duidelijk omschreven potentieel om een ​​belangrijk orgaan of systeem nadelig te beïnvloeden.
22. Een ernstige ziekte gedurende de 3 maanden voor aanvang van de screeningsperiode.
23. Aanwezigheid van een klinische aandoening of eerdere therapie die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakte voor het onderzoek.
24. Proefpersonen die een buikoperatie hebben ondergaan (bijv. maag-, dunne darm- of colonresectie of bypass) of een medische aandoening hebben die de absorptie van oraal ingenomen IMP kan beïnvloeden.
25. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale ulcera, inflammatoire darmaandoeningen, symptomen van indigestie >3 keer per week, of bloed in de ontlasting in de afgelopen 6 maanden, niet gerelateerd aan anaal trauma.
26. Die binnen 1 week voor aanvang van het onderzoek koortsachtig ziek waren.
27. Die regelmatig dagelijks meer dan 1 liter xanthine-bevattende dranken consumeert.
28. De proefpersoon heeft gerookt, tabaksproducten, e-sigaretten of nicotinevervangende producten gebruikt binnen de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering of heeft een positieve cotininescreening in de urine.
29. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in hartslag, ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG die naar de mening van de onderzoeker klinisch significant zijn of de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren. QT-interval gecorrigeerd met QTcF >450 ms voor mannelijke proefpersonen en 460 ms voor vrouwelijke proefpersonen op screening-ECG. Klinisch significante voorgeschiedenis of aanwezigheid van myocardinfarct, longcongestie, hartritmestoornissen, verlengd QT-interval of geleidingsafwijkingen.
30. Geschiedenis van overgevoeligheid of allergie voor het IMP of zijn hulpstoffen of gerelateerde medicatie.
31. Relevante geschiedenis of laboratorium- of klinische bevindingen die wijzen op een acute of chronische ziekte, die waarschijnlijk de studieresultaten beïnvloeden.
32. Donatie of bloedverlies gelijk aan of meer dan 500 ml gedurende de 8 weken vóór de eerste toediening van IMP of plasmadonatie binnen 7 dagen na studiedosering.
33. Klinisch relevante afwijkingen in de stollingsstatus of voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen.
34. Kwetsbare personen, bijv. personen in detentie, beschermde volwassene onder voogdij/curatele, soldaat of op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel aan een instelling verbonden.