TAS-116 Plus Palbociclib u rakoviny prsu a Rb-null

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory, jako je ER/PR(+), HER2(-) karcinom prsu, SCLC, sarkom měkkých tkání, karcinom endometria, karcinom močového měchýře, který progredoval alespoň jednou standardní léčbou nebo pro který neexistuje žádná standardní léčba . (Metastázy nebo recidivy nemusí být histologicky potvrzeny.)
• Pacientky s rakovinou prsu, jejichž nádory progredovaly po předchozím palbociklibu. TAS-116 Verze 14 99

Alternativy pro pacienty s progresí palbociklibu s inhibitorem aromatázy:

Pacienti s progresí na palbociklibu s inhibitorem aromatázy mohou být léčeni fulvestrantem, s nebo bez pokračování palbociklibu (nebo jiného inhibitoru CDK4/6), everolimem (obvykle s exemestanem, i když jsou k dispozici nedávná data kombinovaná s fulvestrantem), fulvestrantem a alpelisibem ( pokud má pacient mutaci PIK3CA – asi 40 % karcinomů ER(+)/HER2(-) nebo je u něj zahájena nějaká forma chemoterapie – nejčastější je kapecitabin nebo paklitaxel.

• Pacienti s jakýmkoli solidním nádorem odolným vůči léčbě, který je deficitní RB (rozšíření kohorty 9 pacientů po fázi deeskalace dávky ve fázi Ib). Příklady zahrnují SCLC, sarkom měkkých tkání, rakovinu endometria, rakovinu močového měchýře. Pacienti by neměli mít k dispozici žádnou standardní terapii.
• Pacienti musí mít alespoň jednu oblast měřitelného onemocnění podle RECIST verze 1.1 pro solidní nádory.
• Zotavení (< stupeň 1) z klinicky významných účinků jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku, radioterapie nebo jiné antineoplastické terapie, kromě alopecie
• Muži nebo ženy ve věku > 18 let
• Očekávaná délka života > 60 dní, jak dokumentoval ošetřující výzkumník
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1 500/mcL Hemoglobin (Hgb) >9,0 g/dl Krevní destičky >100 000/mcL Celkový sérový bilirubin

* Clearance kreatininu (CCr) musí být vypočtena pomocí Cockroft-Gaultova vzorce

• Ccr u mužů (ml/min) = tělesná hmotnost (kg) × (140 – věk)/[72 × sérový kreatinin (mg/dl)]
• Žena Ccr (ml/min) = mužská Ccr × 0,85

• Normální hodnoty CCr jsou:

  1. Referenční rozsahy clearance kreatininu pro dospělé (< 40 let) jsou následující [https://emedicine.medscape.com/article/2117892-overview] :
  2. Muži: 107-139 ml/min nebo 1,78-2,32 ml/s (jednotky SI)
  3. Samice: 87-107 ml/min nebo 1,45-1,78 ml/s (jednotky SI)
• Ženy nesmějí být těhotné a kojící.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (moč nebo sérum) do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem (před 1. dnem léčby). Muži i ženy musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce během studie (před první dávkou a po dobu 7 měsíců po poslední dávce u žen a 4 měsíce po poslední dávce u mužů), pokud je během tohoto intervalu možné početí. Pacientky jsou považovány za pacientky, které nemohou otěhotnět, pokud mají v anamnéze hysterektomii nebo jsou po menopauze definovány jako bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny
• Ženy po menopauze (chirurgická menopauza nebo chybějící menstruace > 12 měsíců) nemusí mít těhotenský test, prosím doložte stav. (Pacientky jsou považovány za pacientky, které nemohou otěhotnět, pokud mají v anamnéze hysterektomii nebo jsou po menopauze definovány jako bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.).
• Pacient musí být schopen spolknout tobolky a ponechat si perorálně podanou medikaci a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat a dodržovat protokol.
• Ženy ve fertilním věku zařazené do této studie musí souhlasit s použitím adekvátních bariérových antikoncepčních opatření v průběhu studie a po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce ve studii.
• Muži zařazení do této studie musí souhlasit s používáním adekvátních bariérových antikoncepčních opatření v průběhu studie a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední léčbě ve studii.
• Kromě alopecie a stabilní periferní neurotoxicity pod stupněm 2 musí být jakákoli klinická toxicita spojená s předchozí léčbou před zařazením obnovena na výchozí hodnotu nebo stupeň 1.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociclib nebo TAS-116.
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou substráty, induktory nebo inhibitory enzymu CYP3A. Seznam běžných substrátů, induktorů a inhibitorů CYP3A naleznete v příloze A. Vyloučení onemocnění
• Pacienti s anamnézou primárních nádorů centrálního nervového systému nebo mozkových metastáz nebo kteří mají známky/symptomy přisuzované mozkovým metastázám a nebyli vyšetřeni radiologickým zobrazením, aby se vyloučila přítomnost mozkových metastáz.

• Vhodné budou pacienti s léčenými metastázami v mozku, které jsou asymptomatické a jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů. Výluky zdravotního stavu

  • Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo protirakovinné terapie.
  • Pacientky, které mají v anamnéze jinou primární malignitu, s výjimkou lokálně excidovaného nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku. Studie se může zúčastnit pacient, který neměl známky onemocnění z jiného primárního karcinomu po dobu 3 nebo více let.
  • Pacienti se známou anamnézou hepatitidy C nebo chronické aktivní hepatitidy B.
  • Pacienti se známou diagnózou infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
  • Jakákoli významná oftalmologická abnormalita, jako je např
  • Těžký syndrom suchého oka
  • Keratoconjunctivitis sicca
  • Sjogrenův syndrom
  • Expozice těžké keratitidy
  • Retinitis pigmentosa
  • Jakýkoli jiný stav, který může zvýšit riziko poškození epitelu rohovky
  • Korigovaná zraková ostrost < 0,5 (s použitím mezinárodního standardu pro měření zrakové ostrosti)
  • Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího a zadavatele mohly ovlivnit účast pacienta ve studii, jako například:
  • Nekontrolovaný diabetes mellitus.
  • Nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena léčbou touto studijní léčbou.
  • Onemocnění jater, jako je dekompenzované onemocnění jater, chronická aktivní hepatitida nebo chronické přetrvávající poruchy.
  • Autoimunitní a ischemické poruchy (>=2. stupeň).
  • Probíhající nebo aktivní infekce symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie do 6 měsíců od registrace nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
  • Významné gastrointestinální abnormality, včetně aktivní ulcerózní kolitidy, chronického průjmu spojeného s intestinální malabsorpcí, Crohnovou chorobou a/nebo předchozími chirurgickými zákroky ovlivňujícími absorpci nebo nutnost nitrožilní výživy.
  • Pacienti s jakoukoli komorbidní zdravotní poruchou, která podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele může zvýšit riziko toxicity.
  • Pacienti, kteří mají v anamnéze neinfekční (toxickou, autoimunitní) hepatitidu nebo alkoholismus.
  • Pacienti s celoživotní anamnézou porfyrie nebo psoriázy.
  • Pacienti s prokázaným deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.
  • Pacienti s křečemi v anamnéze (kromě kojeneckých febrilních křečí).
  • Pacienti s celoživotní anamnézou dermatitidy jako alergické/toxické reakce na jakýkoli lék.
  • Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění.

• Porucha funkce plic, intersticiální plicní onemocnění (ILD) a/nebo pneumonitida v anamnéze.

  • Úbytek hmotnosti o více než 10 % za poslední měsíc. Vyloučení funkce orgánů a laboratorních hodnot
  • Pacienti s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významným srdečním onemocněním, včetně některého z následujících:
  • Výchozí QTcF > 450 ms nebo vrozený QT syndrom. (Výsledky TAS-116 z roku 2020 neukázaly žádné abnormality v prodloužení QT intervalu)
  • Souběžné onemocnění, které by mohlo prodloužit QT intervaly podle hodnocení zkoušejícího, jako je automatická neuropatie (způsobená cukrovkou nebo Parkinsonovou chorobou), HIV, cirhóza, nekontrolovaná hypotyreóza nebo srdeční selhání
  • Souběžně podávané léky, o kterých je známo, že prodlužují QT intervaly. Alternativní substituce je třeba konzultovat s lékařským monitorem sponzora.
  • Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií
  • Cokoli z následujícího během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku:

infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo přechodný ischemický záchvat

• Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů za minutu).
• Dokončete blok levého svazku.
• Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok).
• Jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu nebo nekontrolovaná hypertenze (viz směrnice Světové zdravotnické organizace-Mezinárodní společnosti pro hypertenzi).
• Albumin nižší než 3 g/l. Výjimky z předchozí terapie
• Chemoterapie, biologická léčba, cílená terapie, imunoterapie, radioterapie nebo zkoumaná činidla během 5 poločasů nebo během 4 týdnů (podle toho, co je kratší) před podáním první dávky studovaného léku v den 1 nebo se nezotavily z vedlejších účinků taková terapie
• Předchozí léčba inhibitorem HSP90.
• Velký chirurgický zákrok/chirurgická terapie z jakékoli příčiny do 4 týdnů od screeningu. Pacienti s plánovanými operacemi nebo pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího pravděpodobně budou vyžadovat operaci.