TAS-116 Plus Palbociclib i bryst- og Rb-null-kræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer såsom ER/PR(+), HER2(-) brystkræft, SCLC, bløddelssarkom, endometriecancer, blærekræft, der har udviklet sig på mindst én standardbehandling, eller for hvilke der ikke er nogen standardbehandling . (Metastaser eller gentagelser behøver ikke at blive bekræftet histologisk.)
• Patienter med brystkræft, hvis tumorer udviklede sig efter tidligere palbociclib. TAS-116 Version 14 99

Alternativer til patienter, der udvikler sig på palbociclib med en aromatasehæmmer:

Patienter, der udvikler sig på palbociclib med en aromatasehæmmer, kan behandles med fulvestrant, med eller uden fortsættelse af palbociclib (eller en anden CDK4/6-hæmmer), everolimus (sædvanligvis med exemestan, selvom der er nyere data kombineret med fulvestrant), fulvestrant og alpelisib ( hvis patienten har en PIK3CA-mutation - omkring 40 % af ER(+)/HER2(-)-kræfttilfældene) eller startes på en form for kemoterapi - den mest almindelige er capecitabin eller paclitaxel.

• Patienter med enhver behandlingsrefraktær solid tumor, der er RB-deficient (9 patientkohorteudvidelse efter fase Ib dosis deeskaleringsfase). Eksempler inkluderer SCLC, bløddelssarkom, endometriecancer, blærekræft. Patienter bør ikke have nogen tilgængelig standardbehandling.
• Patienter skal have mindst ét ​​område med målbar sygdom pr. RECIST version 1.1 for solide tumorer.
• Genvundet (< grad 1) fra klinisk signifikante virkninger af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden anti-neoplastisk behandling, undtagen alopeci
• Mænd eller kvinder er over 18 år
• Forventet levetid > 60 dage som dokumenteret af behandlende investigator
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore 0 eller 1
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Absolut neutrofiltal (ANC) >1.500/mcL hæmoglobin (Hgb) >9.0g/dL Blodplader >100.000/mcL Total serumbilirubin

*Kreatininclearance (CCr) skal beregnes ved hjælp af Cockroft-Gault-formlen

• Mandlig Ccr (mL/min) = Kropsvægt (kg) × (140 - alder)/[72 × serumkreatinin (mg/dL)]
• Hun Ccr (ml/min) = mandlig Ccr x 0,85

• CCr normale værdier er:

  1. Referenceintervaller for voksne (< 40 år) for kreatininclearance er som følger [https://emedicine.medscape.com/article/2117892-overview] :
  2. Mand: 107-139 ml/min eller 1,78-2,32 mL/s (SI-enheder)
  3. Hun: 87-107 ml/min eller 1,45-1,78 mL/s (SI-enheder)
• Kvinder må ikke være gravide og ikke ammende.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (urin eller serum) inden for 7 dage før start af studielægemidlet (før dag 1 af behandlingen). Både mænd og kvinder skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen (før den første dosis og i 7 måneder efter den sidste dosis til kvinder og 4 måneder efter den sidste dosis til mænd), hvis undfangelse er mulig i dette interval. Kvindelige patienter anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de har en historie med hysterektomi eller er postmenopausale defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag
• Postmenopausale kvinder (kirurgisk overgangsalder eller manglende menstruation >12 måneder) behøver ikke at have en graviditetstest, venligst dokumenter status. (Kvindelige patienter anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de har en historie med hysterektomi eller er postmenopausale defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag).
• Patienten skal være i stand til at sluge kapsler og beholde oralt administreret medicin og ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og overholde protokollen.
• Kvinder i den fødedygtige alder, der er inkluderet i denne undersøgelse, skal acceptere at anvende passende barrierepræventionsforanstaltninger i løbet af undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis i undersøgelsen.
• Mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, skal acceptere at anvende passende barriere-præventionsforanstaltninger i løbet af undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter den sidste behandling i undersøgelsen.
• Ud over alopeci og stabil perifer neurotoksicitet under grad 2, skal enhver klinisk toksicitet forbundet med tidligere behandling før indskrivning genoprettes til baseline eller grad 1.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som palbociclib eller TAS-116.
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er substrater, inducere eller hæmmere af CYP3A-enzymet. For en liste over almindelige CYP3A-substrater, -inducere og -hæmmere, se appendiks A. Sygdomseksklusioner
• Patienter med en historie med primære centralnervesystemtumorer eller hjernemetastaser, eller som har tegn/symptomer, der kan tilskrives hjernemetastaser, og som ikke er blevet vurderet med røntgenundersøgelse for at udelukke tilstedeværelsen af ​​hjernemetastaser.

• Patienter med behandlede hjernemetastaser, der er asymptomatiske og har været klinisk stabile i mindst 4 uger, vil være berettigede. Udelukkelser af medicinske tilstande

  • Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler eller anti-cancer-terapier.
  • Patienter, som har en historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af lokalt udskåret non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen. En patient, der ikke har haft tegn på sygdom fra en anden primær cancer i 3 eller flere år, får lov til at deltage i undersøgelsen.
  • Patienter med kendt anamnese med hepatitis C eller kronisk aktiv hepatitis B.
  • Patienter med kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion.
  • Enhver væsentlig oftalmologisk abnormitet, som f.eks
  • Alvorligt syndrom af tørre øjne
  • Keratoconjunctivitis sicca
  • Sjøgrens syndrom
  • Alvorlig keratitis eksponering
  • Retinitis pigmentosa
  • Enhver anden tilstand, der kan øge risikoen for beskadigelse af hornhindeepitel
  • Korrigeret synsstyrke < 0,5 (ved brug af den internationale standard for synsstyrkemåling)
  • Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, som efter investigator og sponsor kan påvirke patientens deltagelse i undersøgelsen, såsom:
  • Ukontrolleret diabetes mellitus.
  • Ikke-maligne medicinske sygdomme, der er ukontrollerede, eller hvis kontrol kan bringes i fare ved behandling med denne undersøgelsesbehandling.
  • Leversygdom, såsom dekompenseret leversygdom, kronisk aktiv hepatitis eller kroniske vedvarende lidelser.
  • Autoimmune og iskæmiske lidelser (>=grad 2).
  • Igangværende eller aktiv infektionssymptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi inden for 6 måneder efter registrering eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
  • Betydelige gastrointestinale abnormiteter, herunder aktiv colitis ulcerosa, kronisk diarré forbundet med intestinal malabsorption, Crohns sygdom og/eller tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption eller behov for intravenøs næring.
  • Patienter med enhver komorbid medicinsk lidelse, der efter investigatorens eller sponsorens mening kan øge risikoen for toksicitet.
  • Patienter, der har en historie med ikke-infektiøs (toksisk, autoimmun) hepatitis eller alkoholisme.
  • Patienter med en livslang historie med porfyri eller psoriasis.
  • Patienter med dokumenteret glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel.
  • Patienter med anfald af anfald (undtagen feberkramper hos spædbørn).
  • Patienter med en livslang historie med dermatitis som en allergisk/toksisk reaktion på enhver medicin.
  • Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom.

• Nedsat lungefunktion, historie med interstitiel lungesygdom (ILD) og/eller pneumonitis.

  • Vægttab på >10 % i den seneste måned. Udelukkelse af organfunktion og laboratorieværdier
  • Patienter, der har nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder et af følgende:
  • Baseline QTcF > 450 ms eller medfødt QT-syndrom. (TAS-116-resultater fra 2020 viste ingen QT-forlængelseabnormiteter)
  • Samtidig sygdom, der kan forlænge QT-intervallerne som vurderet af investigator, såsom automatisk neuropati (forårsaget af diabetes eller Parkinsons sygdom), HIV, cirrhose, ukontrolleret hypothyroidisme eller hjertesvigt
  • Samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervaller. Alternative erstatninger bør konsulteres med sponsorens medicinske monitor.
  • Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier
  • Enhver af følgende inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar bypassgraft, kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmianfald

• Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag i minuttet).
• Komplet venstre grenblok.
• Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok).
• Andre klinisk signifikante hjertesygdomme, såsom kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling eller ukontrolleret hypertension (se retningslinjerne fra Verdenssundhedsorganisationen - International Society of Hypertension).
• Albumin lavere end 3 g/L. Udelukkelser fra tidligere terapi
• Kemoterapi, biologisk terapi, målrettet terapi, immunterapi, strålebehandling eller forsøgsmidler inden for 5 halveringstider eller inden for 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1 eller ikke er kommet sig over bivirkningerne af sådan terapi
• Forudgående behandling med HSP90-hæmmer.
• Større operation/kirurgisk behandling af enhver årsag inden for 4 uger efter screening. Patienter med planlagte operationer, eller som efter efterforskerens mening sandsynligvis vil have behov for operation.