TAS-116 Plus Palbociclib nel cancro al seno e Rb-null

Criterio di inclusione:

• Tumori solidi istologicamente o citologicamente confermati come carcinoma mammario ER/PR(+), HER2(-), SCLC, sarcoma dei tessuti molli, carcinoma dell'endometrio, carcinoma della vescica che sono progrediti con almeno una terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard . (Le metastasi o le recidive non devono essere confermate istologicamente.)
• Pazienti con carcinoma mammario i cui tumori sono progrediti dopo un precedente palbociclib. TAS-116 Versione 14 99

Alternative per i pazienti che progrediscono su palbociclib con un inibitore dell'aromatasi:

I pazienti che progrediscono con palbociclib con un inibitore dell'aromatasi potrebbero essere trattati con fulvestrant, con o senza continuazione del palbociclib (o un altro inibitore CDK4/6), everolimus (di solito con exemestane, sebbene ci siano dati recenti che combinano con fulvestrant), fulvestrant e alpelisib ( se il paziente ha una mutazione PIK3CA - circa il 40% dei tumori ER(+)/HER2(-)) o iniziare una qualche forma di chemioterapia - la più comune è la capecitabina o il paclitaxel.

• Pazienti con qualsiasi tumore solido refrattario al trattamento che sia carente di RB (espansione della coorte di 9 pazienti dopo la fase di de-escalation della dose di fase Ib). Gli esempi includono SCLC, sarcoma dei tessuti molli, cancro dell'endometrio, cancro della vescica. I pazienti non dovrebbero avere alcuna terapia standard disponibile.
• I pazienti devono avere almeno un'area di malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1 per i tumori solidi.
• Recupero (< grado 1) da effetti clinicamente significativi di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia antineoplastica, ad eccezione dell'alopecia
• Maschi o femmine di età >18 anni
• Aspettativa di vita > 60 giorni come documentato dall'investigatore curante
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1.500/mcL Emoglobina (Hgb) >9,0 g/dL Piastrine >100.000/mcL Bilirubina sierica totale

*La clearance della creatinina (CCr) deve essere calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault

• Ccr maschile (mL/min) = Peso corporeo (kg) × (140 - età)/[72 × creatinina sierica (mg/dL)]
• Ccr femminile (mL/min) = Ccr maschile × 0,85

• I valori normali di CCr sono:

  1. Gli intervalli di riferimento per gli adulti (<40 anni) per la clearance della creatinina sono i seguenti [https://emedicine.medscape.com/article/2117892-overview] :
  2. Maschi: 107-139 ml/min o 1,78-2,32 mL/s (unità SI)
  3. Donne: 87-107 ml/min o 1,45-1,78 mL/s (unità SI)
• Le donne non devono essere in gravidanza e non allattare.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (prima del Giorno 1 del trattamento). Sia i maschi che le femmine devono accettare di utilizzare un efficace controllo delle nascite durante lo studio (prima della prima dose e per 7 mesi dopo l'ultima dose per le femmine e 4 mesi dopo l'ultima dose per i maschi) se il concepimento è possibile durante questo intervallo. Le pazienti di sesso femminile sono considerate non potenzialmente fertili se hanno una storia di isterectomia o sono in post-menopausa definite come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa
• Le donne in post-menopausa (menopausa chirurgica o mancanza di mestruazioni > 12 mesi) non hanno bisogno di sottoporsi a un test di gravidanza, si prega di documentare lo stato. (Le pazienti di sesso femminile sono considerate non potenzialmente fertili se hanno una storia di isterectomia o sono in post-menopausa definite come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.).
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le capsule e conservare i farmaci somministrati per via orale e non presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto e a rispettare il protocollo.
• Le donne in età fertile arruolate in questo studio devono accettare di utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite di barriera durante il corso dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose nello studio.
• Gli uomini arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite di barriera durante il corso dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Oltre all'alopecia e alla neurotossicità periferica stabile al di sotto del grado 2, qualsiasi tossicità clinica associata al precedente trattamento prima dell'arruolamento deve essere ripristinata al basale o al grado 1.

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib o TAS-116.
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono substrati, induttori o inibitori dell'enzima CYP3A. Per un elenco dei comuni substrati, induttori e inibitori del CYP3A, vedere l'Appendice A. Esclusioni di malattie
• Pazienti con una storia di tumori primari del sistema nervoso centrale o metastasi cerebrali o che presentano segni/sintomi attribuibili a metastasi cerebrali e non sono stati valutati con imaging radiologico per escludere la presenza di metastasi cerebrali.

• Saranno ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali trattate che sono asintomatici e sono stati clinicamente stabili per almeno 4 settimane. Esclusioni di condizioni mediche

  • I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o terapie antitumorali.
  • Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma asportato localmente e del carcinoma in situ della cervice uterina. Un paziente che non ha avuto evidenza di malattia da un altro cancro primario per 3 o più anni è autorizzato a partecipare allo studio.
  • Pazienti con storia nota di epatite C o epatite cronica attiva B.
  • Pazienti con diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Qualsiasi anomalia oftalmologica significativa, ad es
  • Sindrome grave dell'occhio secco
  • Cheratocongiuntivite secca
  • sindrome di Sjogren
  • Grave esposizione a cheratite
  • Retinite pigmentosa
  • Qualsiasi altra condizione che possa aumentare il rischio di danno epiteliale corneale
  • Acuità visiva corretta < 0,5 (utilizzando lo standard internazionale di misurazione dell'acuità visiva)
  • Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore e dello sponsor, potrebbero influenzare la partecipazione del paziente allo studio come:
  • Diabete mellito non controllato.
  • - Malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con questo trattamento in studio.
  • Malattia epatica come malattia epatica scompensata, epatite cronica attiva o disturbi cronici persistenti.
  • Malattie autoimmuni e ischemiche (>= Grado 2).
  • Infezione in corso o attiva insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca entro 6 mesi dalla registrazione o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  • Anomalie gastrointestinali significative, tra cui colite ulcerosa attiva, diarrea cronica associata a malassorbimento intestinale, morbo di Crohn e/o precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o la necessità di alimentazione endovenosa.
  • Pazienti con qualsiasi disturbo medico in comorbidità che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, può aumentare il rischio di tossicità.
  • Pazienti con una storia di epatite non infettiva (tossica, autoimmune) o alcolismo.
  • Pazienti con una storia di porfiria o psoriasi nel corso della vita.
  • Pazienti con deficit documentato di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.
  • Pazienti con una storia di disturbi convulsivi (eccetto convulsioni febbrili infantili).
  • Pazienti con una storia di dermatite da una vita come reazione allergica/tossica a qualsiasi farmaco.
  • Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa.

• Funzione polmonare compromessa, anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e/o polmonite.

  • Perdita di peso >10% nell'ultimo mese. Funzione d'organo ed esclusione dei valori di laboratorio
  • Pazienti con funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:
  • QTcF basale > 450 ms o sindrome del QT congenita. (I risultati TAS-116 del 2020 non hanno mostrato anomalie nel prolungamento dell'intervallo QT)
  • Malattia concomitante che potrebbe prolungare gli intervalli QT come valutato dallo sperimentatore, come neuropatia automatica (causata da diabete o morbo di Parkinson), HIV, cirrosi, ipotiroidismo non controllato o insufficienza cardiaca
  • Farmaci concomitanti noti per prolungare gli intervalli QT. Le sostituzioni alternative devono essere consultate con il monitor medico dello Sponsor.
  • Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari incontrollate
  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare o attacco di ischemia transitoria

• Bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto).
• Blocco di branca sinistro completo.
• Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare).
• Altre malattie cardiache clinicamente significative come insufficienza cardiaca congestizia che richiedono trattamento o ipertensione incontrollata (consultare le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità - International Society of Hypertension).
• Albumina inferiore a 3 g/L. Esclusioni di terapie precedenti
• Chemioterapia, terapia biologica, terapia mirata, immunoterapia, radioterapia o agenti sperimentali entro 5 emivite o entro 4 settimane (qualunque sia più breve) prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio il Giorno 1 o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Precedente trattamento con inibitore HSP90.
• Chirurgia maggiore/terapia chirurgica per qualsiasi causa entro 4 settimane dallo screening. Pazienti con interventi chirurgici programmati o che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero richiedere un intervento chirurgico.