TAS-116 плюс палбоциклиб при раке молочной железы и Rb-нулевом раке

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли, такие как ER/PR(+), HER2(-) рак молочной железы, SCLC, саркома мягких тканей, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, которые прогрессировали по крайней мере на одной стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии . (Метастазы или рецидивы не нуждаются в гистологическом подтверждении.)
• Пациенты с раком молочной железы, опухоль которых прогрессировала после предшествующего приема палбоциклиба. ТАС-116 Версия 14 99

Альтернативы для пациентов с прогрессированием заболевания на фоне приема палбоциклиба с ингибитором ароматазы:

Пациентов с прогрессированием заболевания на фоне приема палбоциклиба с ингибитором ароматазы можно лечить фулвестрантом, с продолжением или без палбоциклиба (или другого ингибитора CDK4/6), эверолимусом (обычно с экземестаном, хотя недавно были получены данные о сочетании с фулвестрантом), фулвестрантом и алпелисибом ( если у пациента есть мутация PIK3CA (около 40% случаев рака ER(+)/HER2(-)) или ему назначена какая-либо форма химиотерапии, наиболее распространенной из которых является капецитабин или паклитаксел.

• Пациенты с любой рефрактерной к лечению солидной опухолью с дефицитом RB (расширение когорты из 9 пациентов после фазы снижения дозы в фазе Ib). Примеры включают SCLC, саркому мягких тканей, рак эндометрия, рак мочевого пузыря. У пациентов не должно быть доступной стандартной терапии.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одну область измеримого заболевания в соответствии с RECIST версии 1.1 для солидных опухолей.
• Восстановление (< степени 1) от клинически значимых последствий любого предшествующего хирургического вмешательства, лучевой терапии или другой противоопухолевой терапии, за исключением алопеции.
• Мужчины или женщины старше 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни > 60 дней, подтвержденная лечащим исследователем.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) оценка статуса работы 0 или 1
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >1500/мкл Гемоглобин (Hgb) >9,0 г/дл Тромбоциты >100000/мкл Общий билирубин сыворотки

* Клиренс креатинина (CCr) необходимо рассчитывать по формуле Кокрофта-Голта.

• Ccr у мужчин (мл/мин) = масса тела (кг) × (140 – возраст)/[72 × креатинин сыворотки (мг/дл)]
• Женский Ccr (мл/мин) = мужской Ccr × 0,85

• Нормальные значения CCr:

  1. Референтные диапазоны клиренса креатинина для взрослых (< 40 лет) следующие [https://emedicine.medscape.com/article/2117892-overview] :
  2. Мужчины: 107-139 мл/мин или 1,78-2,32 мл/с (единицы СИ)
  3. Женщины: 87-107 мл/мин или 1,45-1,78 мл/с (единицы СИ)
• Женщины не должны быть беременными и не кормящими.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (моча или сыворотка) в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата (до 1-го дня лечения). Как мужчины, так и женщины должны дать согласие на использование эффективных противозачаточных средств во время исследования (до первой дозы и в течение 7 месяцев после последней дозы для женщин и 4 месяца после последней дозы для мужчин), если в течение этого интервала возможно зачатие. Пациенты женского пола считаются неспособными к деторождению, если у них в анамнезе была гистерэктомия или они находятся в постменопаузе, определяемой как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
• Женщинам в постменопаузе (хирургическая менопауза или отсутствие менструаций >12 месяцев) не нужно проходить тест на беременность, пожалуйста, задокументируйте статус. (Считается, что женщины не имеют детородного потенциала, если у них в анамнезе была гистерэктомия или они находятся в постменопаузе, определяемой как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины).
• Пациент должен быть в состоянии глотать капсулы и удерживать лекарство, введенное перорально, и не иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия и соблюдать протокол.
• Женщины детородного возраста, включенные в это исследование, должны дать согласие на использование адекватных барьерных мер контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы в исследовании.
• Мужчины, включенные в это исследование, должны дать согласие на использование адекватных барьерных противозачаточных средств в ходе исследования и в течение не менее 4 месяцев после последнего лечения в исследовании.
• Помимо алопеции и стабильной периферической нейротоксичности ниже 2-й степени, любая клиническая токсичность, связанная с предшествующим лечением до включения в исследование, должна быть восстановлена ​​до исходного уровня или 1-й степени.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с палбоциклибом или TAS-116.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся субстратами, индукторами или ингибиторами фермента CYP3A. Список распространенных субстратов, индукторов и ингибиторов CYP3A см. в Приложении A. Исключения заболеваний
• Пациенты с первичными опухолями центральной нервной системы или метастазами в головной мозг в анамнезе или с признаками/симптомами, относящимися к метастазам в головной мозг, которым не проводилось рентгенологическое исследование для исключения наличия метастазов в головной мозг.

• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые являются бессимптомными и клинически стабильными в течение как минимум 4 недель, будут иметь право на участие. Исключения по состоянию здоровья

  • Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты или противораковую терапию.
  • Пациенты, имеющие в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением локально иссеченного немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки. К участию в исследовании допускается пациент, у которого в течение 3 и более лет не было признаков заболевания другим первичным раком.
  • Пациенты с известной историей гепатита С или хронического активного гепатита В.
  • Пациенты с известным диагнозом инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Любая значительная офтальмологическая аномалия, такая как
  • Тяжелый синдром сухого глаза
  • Сухой кератоконъюнктивит
  • синдром Шегрена
  • Выявление тяжелого кератита
  • Пигментный ретинит
  • Любое другое состояние, которое может увеличить риск повреждения эпителия роговицы.
  • Скорректированная острота зрения <0,5 (по международному стандарту измерения остроты зрения)
  • Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые, по мнению исследователя и спонсора, могут повлиять на участие пациента в исследовании, такие как:
  • Неконтролируемый сахарный диабет.
  • Незлокачественные медицинские заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу при лечении этим исследуемым препаратом.
  • Заболевание печени, такое как декомпенсированное заболевание печени, хронический активный гепатит или хронические персистирующие заболевания.
  • Аутоиммунные и ишемические нарушения (>=степень 2).
  • Текущая или активная инфекция с симптомами застойной сердечной недостаточности, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия в течение 6 месяцев после регистрации или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Значительные желудочно-кишечные аномалии, включая активный язвенный колит, хроническую диарею, связанную с нарушением всасывания в кишечнике, болезнь Крона и/или предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание или потребность во внутривенном питании.
  • Пациенты с любым сопутствующим заболеванием, которое, по мнению исследователя или спонсора, может увеличить риск токсичности.
  • Пациенты, имеющие в анамнезе неинфекционный (токсический, аутоиммунный) гепатит или алкоголизм.
  • Пациенты с пожизненным анамнезом порфирии или псориаза.
  • Пациенты с подтвержденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
  • Пациенты с судорожным расстройством в анамнезе (за исключением фебрильных судорог у младенцев).
  • Пациенты с пожизненным анамнезом дерматита как аллергической/токсической реакции на какие-либо лекарства.
  • Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца.

• Нарушение функции легких, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) и/или пневмонит в анамнезе.

  • Потеря веса >10% за последний месяц. Исключение функций органов и лабораторных показателей
  • Пациенты с нарушением функции сердца или клинически значимым сердечным заболеванием, включая любое из следующего:
  • Базовый QTcF > 450 мс или врожденный синдром QT. (Результаты TAS-116 за 2020 г. не показали нарушений удлинения интервала QT)
  • Сопутствующее заболевание, которое может удлинить интервал QT по оценке исследователя, например автоматическая невропатия (вызванная диабетом или болезнью Паркинсона), ВИЧ, цирроз печени, неконтролируемый гипотиреоз или сердечная недостаточность.
  • Сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT. Альтернативные замены должны быть согласованы с медицинским наблюдателем Спонсора.
  • История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий
  • Любое из следующего в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование, застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака

• Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту).
• Полная блокада левой ножки пучка Гиса.
• Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада).
• Другие клинически значимые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения, или неконтролируемая артериальная гипертензия (см. рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества гипертонии).
• Альбумин ниже 3 г/л. Исключения из предшествующей терапии
• Химиотерапия, биологическая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия, лучевая терапия или исследуемые агенты в течение 5 периодов полувыведения или в течение 4 недель (в зависимости от того, что короче) до введения первой дозы исследуемого препарата в День 1 или не оправились от побочных эффектов такая терапия
• Предварительное лечение ингибитором HSP90.
• Обширное хирургическое вмешательство/хирургическое лечение по любой причине в течение 4 недель после скрининга. Пациенты с запланированными операциями или которым, по мнению исследователя, может потребоваться операция.