Bezpečnost a účinnost perorálního etoposidu v kombinaci s antirotinibem a envollizumabem u starších pacientů s rakovinou plic

Kritéria pro zařazení:

• 4.1.1. Pacienti s rozsáhlým malobuněčným karcinomem plic potvrzeným histologicky nebo cytologicky;

4.1.2. Nedostal systémovou protinádorovou léčbu pro malobuněčný karcinom plic. Pokud subjekt dostává adjuvantní terapii po dokončení radikální terapie časného malobuněčného karcinomu plic a u subjektu dojde k relapsu onemocnění, zajistěte, aby interval mezi ukončením adjuvantní terapie a prvním podáním studie byl delší než 6 měsíců a aby všechny toxické reakce způsobené adjuvantní terapií se zotavily (třída 1 podle kritérií CTCAE v4.0, kromě ztráty vlasů).

4.1.3. Muž nebo žena ve věku ≥ 60 let a podepsaný informovaný souhlas;

4.1.4. Skóre ECOG je 0 nebo 1 a očekávané přežití je delší než 6 měsíců;

4.1.5. Musí existovat alespoň jedna měřitelná cílová léze (podle RECIST 1.1).

4.1.6. Dobrá orgánová funkce: Laboratorní testy splňují následující požadavky: absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l, počet krevních destiček ≥100×10^9/l, hemoglobin ≥90 g/l, počet bílých krvinek ≥3,0× 10^9/1; Funkce jater: celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normální hodnoty, AST/SGOT, ALT/SGPT a alkalická fosfatáza (ALP) < 2,5násobek horní hranice normální hodnoty; Pokud dojde k metastázám v játrech, AST a ALT≤5,0násobek horní hranice normální hodnoty; U metastáz v játrech a/nebo kostech ALP ≤ 5,0 násobek horní hranice normy. Renální funkce: sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu; Protein v moči < 2 (+) byl detekován rutinním testem moči. Pokud je bílkovina v moči na začátku ≥2 (+), musí být 24hodinové množství bílkovin v moči ≤1,0 g; Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5násobek horní hranice normální hodnoty;

4.1.7. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %;

4.1.8 Být schopen dobře komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky studie týkající se návštěv, léčby, laboratorních testů a dalších příslušných předpisů.

Kritéria vyloučení:

• 4.2.1. Předchozí anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, TIGIT nebo jakákoli jiná protilátková nebo léková terapie specificky zaměřená na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů;

4.2.2. S aktivním pinimeningeálním onemocněním nebo špatně kontrolovanými a neléčenými metastázami v mozku:

Poznámka: Pacienti s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému a stabilní při screeningu jsou způsobilí k přijetí pouze v případě, že splňují všechna následující kritéria:

1. Zobrazení mozku při screeningu neprokázalo žádné známky progrese, klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů a žádné známky nových mozkových metastáz;
2. Má měřitelné a/nebo hodnotitelné onemocnění mimo centrální nervový systém;
3. Kortikosteroidy nejsou v současnosti vyžadovány k léčbě onemocnění centrálního nervového systému; Vysazení steroidů 3 dny před počáteční léčbou ve studii; Jsou povoleny stabilní dávky antikonvulziv;
4. Během 14 dnů před první léčbou ve studii nebyla provedena žádná stereotaktická radiace ani radioterapie celého mozku;

4.2.3. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které se může opakovat;

Poznámka: Pacienti s následujícími onemocněními nejsou vyloučeni z dalšího screeningu:

1. Dobře kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu;
2. Hypotyreóza (pokud je kontrolována samotnou hormonální substituční terapií);
3. dobře kontrolovaná celiakie;
4. Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie);
5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat při absenci vnějšího spouštěče;

4.2.4. Během 2 let před prvním podáním studovaného léku se vyskytly nějaké aktivní malignity, kromě specifických rakovin studovaných v této studii a lokálně se opakujících rakovin, které byly vyléčeny (např. resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prsu in situ).

4.2.5. Jakýkoli stav vyžadující systémovou terapii kortikosteroidy (dávky vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinou imunosupresivní léčbu během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku.

Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti, kteří v současné době užívají nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů:

1. Substituční steroid adrenalinu (prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných léků);
2. Minimální systémový příjem lokálních, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů. C. Krátkodobé (≤ 7 dní) užívání kortikosteroidů pro prevenci (např. alergie na kontrastní látky) nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivita způsobená kontaktními alergeny).

4.2.6. Přítomnost špatně kontrolovaného diabetes mellitus, abnormální laboratorní výsledky draslíku, sodíku nebo korigovaného vápníku > 1. stupně nebo ≥ 3. stupně hypoalbuminémie během 14 dnů před a včetně prvního podání studovaného léku.

4.2.7. Špatně kontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž (2 týdny po zákroku

Vnitřní recidiva).

4.2.8. Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonie nebo špatně kontrolovaných plicních onemocnění (včetně plicní fibrózy,

Akutní onemocnění plic) v anamnéze. U pacientů se signifikantně zhoršenou funkcí plic nebo u pacientů, kteří potřebují kyslík na začátku, musí být při screeningu vyšetřena funkce plic.

4.2.9. Měl infekci (včetně tuberkulózy atd.) vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku.

Poznámka: Pacienti s chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) mohou dostávat antivirovou léčbu.

4.2.10. Při screeningu byli přítomni chronickí nosiči HBV s neléčenou chronickou hepatitidou B nebo HBV DNA > 500 IU/ml (> 2500 kopií/ml).

Poznámka: Mohou být zařazeni neaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčení a stabilní pacienti s hepatitidou B (HBV DNA < 500 IU/ml nebo < 2500 kopií/ml). Pacienti, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo mají detekovatelnou HBV DNA, by měli být léčeni podle pokynů pro léčbu. Pacienti, kteří v době screeningu dostávali antivirovou léčbu, by měli být léčeni po dobu > 2 týdnů před zařazením.

4.2.11. Pacienti s aktivní hepatitidou C.

Poznámka: Zařazeni byli pacienti, kteří měli při screeningu negativní testy na HCV protilátky nebo kteří byli pozitivní na HCV protilátky při screeningu, ale následně byli testováni na HCV RNA negativně. Testování HCV RNA bude provedeno pouze u pacientů s pozitivním testem na HCV protilátky. Pacienti, kteří v době screeningu dostávali antivirovou léčbu, by měli být léčeni po dobu > 2 týdnů před zařazením.

4.2.12. Známá anamnéza infekce HIV.

4.2.13. Jakékoli velké chirurgické zákroky byly provedeny během 28 dnů před prvním podáním studovaného léčiva. Pacienti se musí před počátečním podáním zkoumaného léku plně zotavit z toxicity a/nebo komplikací intervence.

4.2.14. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.

4.2.15. Máte některý z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

1. Kardiogenní bolest na hrudi, definovaná jako středně silná bolest s omezenými instrumentálními aktivitami každodenního života, se objevila během 28 dnů (včetně 28 dnů) před prvním podáním léku;
2. Výskyt plicní embolie během 28 dnů (včetně 28 dnů) před prvním podáním studovaného léku;
3. Studie měla akutní infarkt myokardu během 6 měsíců (včetně 6 měsíců) před prvním podáním léku;
4. Anamnéza srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců včetně 6 měsíců před počátečním podáním léku;
5. Studujte výskyt komorových arytmií stupně 2 nebo vyššího během 6 měsíců (včetně 6 měsíců) před počátečním podáním léku;
6. Cévní mozkové příhody se vyskytly během 6 měsíců (včetně 6 měsíců) před prvním podáním studovaného léku;
7. Studujte přítomnost nedostatečně kontrolované hypertenze léčené standardními antihypertenzivy během 28 dnů (včetně 28 dnů) před prvním podáním léku;
8. Studujte jakoukoli synkopu nebo záchvaty během 28 dnů (včetně 28 dnů) před prvním podáním léku;

4.2.16. Těžká přecitlivělost na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.

4.2.17. Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou léčbu (předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba je povolena) nebo podstoupili jakoukoli imunoterapii (např. interleukin, interferon, thymosin atd.) nebo jakoukoli experimentální terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů před prvním podáním studovaného léku, podle toho, který je starší. Nebo dostávali paliativní radioterapii nebo jinou lokální léčbu během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku.

4.2.18. Toxicita z předchozí protinádorové léčby se nevrátila na výchozí hodnotu ani se nestabilizovala (s výjimkou nežádoucích účinků, které pravděpodobně nepředstavují bezpečnostní riziko, jako je vypadávání vlasů, neuropatie nebo abnormální výsledky specifických laboratorních testů).

4.2.19. Živá vakcína byla podána během 28 dnů (včetně 28 dnů) před prvním podáním studovaného léčiva.

Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce jsou obvykle inaktivované a jejich použití je povoleno. Vakcína použitá v nosní dutině je živá vakcína a neměla by se používat.

4.2.20. Existují základní zdravotní stavy (včetně abnormálních laboratorních výsledků), zneužívání alkoholu nebo drog nebo závislost, které nepříznivě ovlivňují podávání studovaného léčiva nebo ovlivňují interpretaci toxicity léčiva nebo AE, nebo vedou k nedostatečné shodě s prováděním studie.

4.2.21. Těhotné nebo kojící ženy.

4.2.22. Zúčastněte se také další terapeutické klinické studie.

Poznámka: Účast na observačních i neintervenčních studiích je povolena. Do této studie jsou navíc vhodní pacienti, kteří dokončili farmakoterapii v klinických studiích a jsou v období sledování.