Veiligheid en werkzaamheid van orale etoposide in combinatie met antirotinib en envollizumab bij oudere patiënten met longkanker

Inclusiecriteria:

• 4.1.1. Patiënten met uitgebreide kleincellige longkanker histologisch of cytologisch bevestigd;

4.1.2. Heeft geen systemische antitumortherapie gekregen voor kleincellige longkanker. Als de proefpersoon adjuvante therapie krijgt na het voltooien van radicale therapie voor vroege kleincellige longkanker en de ziekte hervalt, zorg er dan voor dat het interval tussen het einde van de adjuvante therapie en de eerste toediening van het onderzoek meer dan 6 maanden bedraagt, en dat alle toxische reacties veroorzaakt door adjuvante therapie zijn hersteld (klasse 1 volgens CTCAE v4.0-criteria, behalve haaruitval).

4.1.3. Man of vrouw ≥60 jaar oud en ondertekende geïnformeerde toestemming;

4.1.4. De ECOG-score is 0 of 1 en de verwachte overleving is langer dan 6 maanden;

4.1.5. Er moet minimaal één meetbare doellaesie zijn (volgens RECIST 1.1).

4.1.6. Goede orgaanfunctie: Laboratoriumtesten voldoen aan de volgende eisen: absolute waarde neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/L, aantal bloedplaatjes ≥100×10^9/L, hemoglobine ≥90 g/L, witte bloedcellen ≥3,0× 10^9/L; Leverfunctie: totaal bilirubine < 1,5 maal de bovengrens van de normale waarde, AST/SGOT, ALT/SGPT en alkalische fosfatase (ALP) < 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde; Als levermetastase optreedt, ASAT en ALAT ≤5,0 maal de bovengrens van de normale waarde; Voor lever- en/of botmetastasen, ALP≤5,0 keer de bovengrens van normaal. Nierfunctie: serumcreatinine (Scr) ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal; Urine-eiwit < 2 (+) werd gedetecteerd door routinematige urinetest. Als eiwit in de urine ≥2 (+) bij baseline, moet de hoeveelheid eiwit in de 24-uurs urine ≤1,0 g zijn; Stollingsfunctie: internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​maal de bovengrens van de normale waarde;

4.1.7. Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%;

4.1.8 Goed kunnen communiceren met de onderzoeker en de studievereisten voor bezoeken, behandeling, laboratoriumtests en andere relevante voorschriften kunnen volgen.

Uitsluitingscriteria:

• 4.2.1. Eerdere anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, TIGIT- of andere antilichaam- of medicamenteuze therapie die specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes;

4.2.2. Bij actieve pinimeningeale ziekte of slecht gecontroleerde en onbehandelde hersenmetastasen:

Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel en stabiel bij screening komen alleen in aanmerking voor opname als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Beeldvorming van de hersenen bij screening vertoonde geen bewijs van progressie, klinisch stabiel gedurende ten minste 2 weken en geen bewijs van nieuwe hersenmetastasen;
2. Heeft een meetbare en/of evalueerbare ziekte buiten het centrale zenuwstelsel;
3. Corticosteroïden zijn momenteel niet nodig om ziekten van het centrale zenuwstelsel te behandelen; Stopzetting van steroïden 3 dagen voorafgaand aan de eerste studiebehandeling; Stabiele doses anticonvulsiva zijn toegestaan;
4. Er werd geen stereotactische bestraling of radiotherapie van de gehele hersenen uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling;

4.2.3. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren;

Opmerking: Patiënten met de volgende ziekten worden niet uitgesloten voor verdere screening:

1. Goed gecontroleerde diabetes mellitus type 1;
2. Hypothyreoïdie (indien onder controle gehouden met alleen hormoonvervangende therapie);
3. Goed gecontroleerde coeliakie;
4. Huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia);
5. Elke andere ziekte waarvan niet wordt verwacht dat deze terugkeert bij afwezigheid van een externe trigger;

4.2.4. Er waren actieve maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve de specifieke kankers die in deze studie worden bestudeerd en lokaal terugkerende kankers die zijn genezen (bijv. verwijderde basaalcel- of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, borstkanker in situ).

4.2.5. Elke aandoening waarvoor systemische corticosteroïdtherapie (doses van meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve behandeling vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Opmerking: Patiënten die momenteel een van de volgende steroïdenregimes gebruiken of eerder hebben gebruikt, kunnen worden ingeschreven:

1. Adrenalinevervangende steroïden (prednison ≤10 mg/dag of equivalente dosis van vergelijkbare geneesmiddelen);
2. Minimale systemische opname van lokale, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden. c. Kortdurend (≤7 dagen) gebruik van corticosteroïden voor preventie (bijv. allergie voor contrastmiddelen) of behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheid veroorzaakt door contactallergenen).

4.2.6. De aanwezigheid van slecht gecontroleerde diabetes mellitus, abnormale laboratoriumresultaten van kalium, natrium of gecorrigeerd calcium > graad 1, of ≥ graad 3 hypoalbuminemie in de 14 dagen voorafgaand aan en inclusief de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

4.2.7. Slecht gecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die frequente drainage vereisen (2 weken na interventie

Interne herhaling).

4.2.8. De aanwezigheid van interstitiële longziekte, niet-infectieuze longontsteking of slecht gecontroleerde longziekten (waaronder longfibrose,

acute longziekte) geschiedenis. Patiënten met een significant verminderde longfunctie of die bij baseline zuurstof nodig hebben, moeten bij de screening worden beoordeeld op longfunctie.

4.2.9. Binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een infectie had (waaronder tuberculose, enz.) waarvoor een systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale behandeling nodig was.

Opmerking: Patiënten met een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) mogen antivirale therapie krijgen.

4.2.10. Chronische HBV-dragers met onbehandelde chronische hepatitis B of HBV DNA > 500 IE/ml (> 2500 kopieën/ml) waren aanwezig bij de screening.

Opmerking: niet-actieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), behandelde en stabiele hepatitis B-patiënten (HBV DNA < 500 IE/ml of < 2500 kopieën/ml) kunnen worden ingeschreven. Patiënten die HBsAg-positief zijn of detecteerbaar HBV-DNA hebben, moeten worden behandeld volgens de behandelingsrichtlijnen. Patiënten die op het moment van screening antivirale therapie kregen, moeten > 2 weken voorafgaand aan inschrijving worden behandeld.

4.2.11. Patiënten met actieve hepatitis C.

Opmerking: Patiënten die bij de screening negatief testten op HCV-antilichamen of die bij de screening positief testten op HCV-antilichamen maar vervolgens negatief testten op HCV-RNA, werden ingeschreven. HCV RNA-testen worden alleen uitgevoerd bij patiënten die positief testen op HCV-antilichamen. Patiënten die op het moment van screening antivirale therapie kregen, moeten > 2 weken voorafgaand aan inschrijving worden behandeld.

4.2.12. Bekende geschiedenis van HIV-infectie.

4.2.13. Alle grote chirurgische ingrepen werden uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

4.2.14. Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.

4.2.15. Een van de volgende cardiovasculaire risicofactoren heeft:

1. Cardiogene pijn op de borst, gedefinieerd als matige pijn met beperkte instrumentele activiteiten van het dagelijks leven, trad op binnen 28 dagen (inclusief 28 dagen) vóór de eerste toediening van het geneesmiddel;
2. Optreden van longembolie binnen 28 dagen (inclusief 28 dagen) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
3. De studie had een acuut myocardinfarct binnen 6 maanden (inclusief 6 maanden) vóór de eerste toediening van het geneesmiddel;
4. Een voorgeschiedenis van New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen binnen 6 maanden inclusief 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel;
5. Bestudeer het optreden van ventriculaire aritmieën van graad 2 of hoger binnen 6 maanden (inclusief 6 maanden) voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel;
6. Cerebrovasculaire accidenten deden zich voor binnen 6 maanden (inclusief 6 maanden) vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
7. Bestudeer de aanwezigheid van slecht gecontroleerde hypertensie behandeld met standaard antihypertensiva binnen 28 dagen (inclusief 28 dagen) voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel;
8. Bestudeer eventuele syncope of toevallen binnen 28 dagen (inclusief 28 dagen) voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel;

4.2.16. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen.

4.2.17. Patiënten die eerder systemische therapie hebben gekregen (eerdere adjuvante of neoadjuvante therapie is toegestaan) of immunotherapie (bijv. interleukine, interferon, thymosine, etc.) of enige experimentele therapie hebben gekregen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het oudste is. Of kreeg palliatieve radiotherapie of andere lokale behandeling binnen 14 dagen voordat het onderzoeksgeneesmiddel voor het eerst werd toegediend.

4.2.18. Toxiciteit van eerdere antitumortherapie is niet teruggekeerd naar de uitgangswaarde of gestabiliseerd (behalve voor bijwerkingen die waarschijnlijk geen veiligheidsrisico vormen, zoals haaruitval, neuropathie of abnormale resultaten van specifieke laboratoriumtests).

4.2.19. Levend vaccin werd toegediend binnen 28 dagen (inclusief 28 dagen) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Opmerking: vaccins tegen seizoensgriep zijn meestal geïnactiveerd en mogen worden gebruikt. Het vaccin dat in de neusholte wordt gebruikt, is een levend vaccin en mag niet worden gebruikt.

4.2.20. Er zijn onderliggende medische aandoeningen (inclusief abnormale laboratoriumresultaten), alcohol- of drugsmisbruik of afhankelijkheid die de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel nadelig beïnvloeden, of de interpretatie van geneesmiddeltoxiciteit of AE beïnvloeden, of leiden tot onvoldoende naleving van de uitvoering van het onderzoek.

4.2.21. Zwangere of zogende vrouwen.

4.2.22. Neem ook deel aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.

Opmerking: deelname aan zowel observationele als niet-interventionele onderzoeken is toegestaan. Bovendien komen patiënten die in klinische studies de medicamenteuze behandeling hebben voltooid en zich in de follow-up-periode bevinden, in aanmerking voor deze studie.