Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty, který je progresivním metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty podle kritérií pracovní skupiny 3 pro klinické studie karcinomu prostaty (PCWG3) v ​​době vstupu do studie.
2. Mužští účastníci, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
3. Kastrační hladina sérového testosteronu při vstupu do studie (< 50 ng/dl). Poznámka: U pacientů bez předchozí bilaterální orchiektomie se vyžaduje, aby po dobu studie zůstali na léčbě analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
4. Předchozí progrese na alespoň jednom inhibitoru androgenní signalizace druhé generace včetně abirateronu, apalutamidu, darolutamidu a/nebo enzalutamidu.
5. Absolvoval(a) alespoň jednu předchozí linii chemoterapie taxanem nebo jste pro ni nezpůsobilý(á) nebo odmítli chemoterapii taxanem. Poznámka: Taxanová chemoterapie podávaná při nastavení kastračně senzitivního karcinomu prostaty (CSPC) nebo kastračně odolného karcinomu prostaty (CRPC) je povolena.
6. Nežádoucí příhody související s předchozí protinádorovou léčbou (s výjimkou analogů LHRH) se musí upravit na stupeň <= 1 (s výjimkou jakékoli alopecie stupně a neuropatie <= 2 stupně).
7. Předchozí radioterapie je povolena, pokud poslední radioterapeutická léčba byla delší než 2 týdny od zahájení studijní léčby v cyklu 1, den 1 (C1D1). Poznámka – Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovat kortikosteroidy a neměli mít radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (<=2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní omývání.
8. Alespoň tři avidní léze pozitronové emisní tomografie (PET) (PSMA PET) pro prostatický Membránový antigen (PSMA) při screeningu PSMA PET. Pozitivní léze je definována jako vychytávání nad pozadím jater.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 60 %).

10. Prokazuje adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

    1. Přiměřená funkce kostní dřeně:

       • absolutní počet neutrofilů >=1 500/mikrolitr (mcL)
       • krevní destičky >=100 000/mcl
       • hemoglobin > 9,0 g/dl

    2. Přiměřená funkce jater:

       • celkový bilirubin <= 1,5 x horní hranice normálu (ULN). U pacientů se známou nebo suspektní Gilbertovou chorobou přímý bilirubin <= ULN
       • aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) <= 2,5 x ústavní ULN (<= 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
       • alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) <= 2,5 x institucionální horní hranice normálu (<= 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)

    3. Přiměřená funkce ledvin:

       • kreatinin <= 1,5 x v rámci ústavní horní hranice normálního OR
       • clearance kreatininu Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo 24hodinového sběru moči.
11. Pacientky musí během studijní léčby a alespoň 6 měsíců po poslední studijní léčbě používat vhodné metody antikoncepce. Pacientky, které jsou sexuálně aktivní, by měly svou partnerku považovat za plodnou, pokud prodělala menarche a není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 24 po sobě jdoucích měsíců) nebo neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací. Dokonce i ženy, které užívají antikoncepční hormony (perorální, implantované nebo injekční), nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicid) by měly být považovány za ženy ve fertilním věku. Pacienti, kteří sami podstoupili vazektomii, by také měli být považováni za osoby ve fertilním věku. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují nepřetržitou úplnou abstinenci nebo dvoubariérovou metodu antikoncepce (např. kondomy používané se spermicidem nebo kondomy používané s perorální antikoncepcí). Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
12. Pacienti musí během studie poskytnout souhlas s dodržováním doporučených radioprotektivních opatření.
13. Pacienti, kteří jsou ochotni podstoupit biopsii nádoru a mají alespoň jednu lézi bezpečně dostupnou pro biopsii nádoru. Je povolena léze kostí nebo měkkých tkání.

14. Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    1. Poslední léčba byla > 28 dní před C1D1.
    2. Na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) získaném během screeningového okna nebyly pozorovány žádné známky nových/progresivních mozkových metastáz
    3. Pacient je klinicky stabilní bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby na C1D1.
15. Do této studie jsou způsobilí jedinci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.
16. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. De novo malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty nebude povolen kvůli domnělé nižší expresi PSMA u tohoto podtypu nádoru. Poznámka-Léčba-emergentní malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty detekovaný v biopsii metastatického nádoru není vyloučen.
2. Léze měkkých tkání (lymfatické uzliny > 1,5 centimetru (cm) v krátké ose, viscerální léze/léze měkkých tkání > 1 cm) na screeningové počítačové tomografii (CT), které jsou negativní na PSMA PET. Poznámka: Negativní léze na PSMA PET jsou definovány jako ty, které se vychytávají pod pozadím jater.
3. Dostal jinou systémovou protirakovinnou léčbu podávanou během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby. Poznámka: Analogy LHRH jsou výjimkou.
4. Neléčené metastázy v mozku při vstupu do studie.
5. Příjem předchozí léčby zaměřené na PSMA (např. radioterapie, imunoterapie nebo konjugát protilátka-lék).
6. Předchozí zařazení do klinické studie zkoumající léčbu radioligandy na bázi Lu-PSMA.
7. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-ligandem 2 programované buněčné smrti (PD-L2) nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk ( např. cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby C1D1. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
9. Příjem > 2 linií předchozí chemoterapie na bázi taxanu.
10. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) nebo léčba léky (např. neomercazol, karbimazol atd.), které snižují tvorbu hormonu štítné žlázy hyperfunkčním štítná žláza (např. u Gravesovy choroby) se nepovažuje za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění.
12. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávce ekvivalentní prednisonu > 10 mg denně nebo jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
13. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění ≥ 2. stupně, která vyžadovala steroidy během posledních 2 let, nebo má současnou pneumonitidu ≥ 1. stupně/intersticiální plicní onemocnění v době zařazení do studie.
14. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku na C1D1. Poznámka – Podání usmrcené vakcíny je povoleno.
15. Pacienti, kteří z důvodu věku, celkového zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo fyziologického stavu nemohou poskytnout platný informovaný souhlas.

16. Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na:

    1. Nekontrolované nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association.
    2. Nekontrolovaná angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie.
    3. Klinicky významné arytmie nekontrolované medikací. Poznámka: Chronická frekvenčně kontrolovaná nebo paroxysmální fibrilace/flutter síní není vyloučením z účasti ve studii.
17. Předchozí ozáření zevním paprskem zahrnující > 25 procent (%) kostní dřeně nebo do 14 dnů od zahájení protokolární terapie C1D1.
18. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od studijní léčby. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby C1D1 adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Menší výkony (např. biopsie, operace šedého zákalu, umístění stentu, endoskopie) se nepovažují za velký chirurgický výkon.
19. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní antibiotika během 7 dnů před C1D1.
20. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Screening není vyžadován.

21. Má známou anamnézu infekce hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)) nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (definované jako (HCV RNA) [kvalitativní], s následujícími výjimkami:

    1. účastníci, kteří jsou HbsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu virem hepatitidy B (HBV) po dobu alespoň 4 týdnů a před vstupem do studie mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV
    2. účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nezjistitelná. Účastníci musí mít dokončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před vstupem do studie.
22. Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy (TB).
23. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
24. Krvácevá diatéza v anamnéze a v současné době na antikoagulační léčbě, kterou nelze bezpečně přerušit pro výkon biopsie nádoru.
25. Jakákoli podmínka, která by podle názoru hlavního řešitele narušila schopnost účastníka dodržovat studijní postupy.