Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 hos pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet prostataadenokarsinom som er progressiv metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft ved kriteriene for prostatakreft Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) på tidspunktet for studiestart.
2. Mannlige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Kastratnivå av serumtestosteron ved studiestart (< 50 ng/dL). Merk: Pasienter uten tidligere bilateral orkiektomi må forbli på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analog behandling under studiens varighet.
4. Tidligere progresjon på minst én andregenerasjons androgensignalhemmer inkludert abirateron, apalutamid, darolutamid og/eller enzalutamid.
5. Har mottatt minst én tidligere linje med taxan-kjemoterapi, eller er uegnet for, eller nekter taxan-kjemoterapi. Merk: Taxane-kjemoterapi administrert i innstillingen Castration Sensitive Prostate Cancer (CSPC) eller Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC) er tillatt.
6. Bivirkninger relatert til tidligere behandling mot kreft (unntatt LHRH-analoger) må ha kommet seg til grad <= 1 (bortsett fra all grad av alopecia og grad <= 2 nevropati).
7. Forutgående strålebehandling er tillatt dersom siste strålebehandling var mer enn 2 uker fra start av studiebehandling på syklus 1, dag 1 (C1D1). Merk- Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (<=2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.
8. Minst tre prostataspesifikke membranantigen (PSMA) positronemisjonstomografi (PET) (PSMA PET) ivrige lesjoner ved screening av PSMA PET. En positiv lesjon er definert som opptak over bakgrunnslever.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus <= 1 (Karnofsky >= 60 %).

10. Viser tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

    1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

       • absolutt nøytrofiltall >=1500/mikroliter (mcL)
       • blodplater >=100 000/mcL
       • hemoglobin > 9,0 g/dL

    2. Tilstrekkelig leverfunksjon:

       • total bilirubin <= 1,5 x øvre normalgrense (ULN). Hos pasienter med kjent eller mistenkt Gilberts sykdom, direkte bilirubin <= ULN
       • aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) <= 2,5 x institusjonell ULN (<= 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser)
       • alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) <= 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (<= 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser)

    3. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

       • kreatinin <= 1,5 x innenfor institusjonell øvre grense for normal OR
       • kreatininclearance Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen eller 24 timers urinoppsamling.
11. Pasienter må bruke passende prevensjonsmetoder under studiebehandlingen og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling. Pasienter som er seksuelt aktive bør vurdere sin kvinnelige partner for å være i fertil alder hvis hun har opplevd menarke og ikke er postmenopausal (definert som amenoré > 24 påfølgende måneder) eller ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering. Selv kvinner som bruker prevensjonshormoner (oralt, implantert eller injisert), en intrauterin enhet eller barrieremetoder (membraner, kondomer, sæddrepende middel) bør anses å være i fertil alder. Pasienter som selv har gjennomgått vasektomi bør også anses å være i fertil alder. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer kontinuerlig total avholdenhet, eller dobbelbarrieremetode for prevensjon (f.eks. kondomer brukt med sæddrepende middel, eller kondomer brukt med orale prevensjonsmidler). Periodisk avholdenhet og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
12. Pasienter må gi samtykke til å overholde anbefalte forholdsregler for strålebeskyttelse under studien.
13. Pasienter som er villige til å gjennomgå tumorbiopsi og har minst én lesjon trygt tilgjengelig for tumorbiopsi. Ben- eller bløtvevslesjon er tillatt.

14. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:

    1. Siste behandling var > 28 dager før C1D1.
    2. Ingen bevis for nye/progressive hjernemetastaser er observert på magnetisk resonansavbildning (MRI) oppnådd under screeningvinduet
    3. Pasienten er klinisk stabil uten behov for steroidbehandling i minst 14 dager før første dose studiebehandling på C1D1.
15. Personer med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
16. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. De novo småcellet nevroendokrin prostatakreft vil ikke bli tillatt på grunn av antatt lavere PSMA-uttrykk i denne tumorsubtypen. Merk - Behandlingsfremkommet småcellet nevroendokrin prostatakreft oppdaget i metastatisk tumorbiopsi er ikke utelukket.
2. Bløtdelslesjoner (lymfeknuter > 1,5 centimeter (cm) i kort akse, viscerale/bløtdelslesjoner > 1 cm) på screening Datastyrt tomografi (CT) som er negative på PSMA PET. Merk: Negative lesjoner på PSMA PET er definert som de med opptak under bakgrunnsleveren.
3. Har mottatt andre systemiske anti-kreftbehandlinger administrert innen 14 dager, eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av studiebehandling. Merk: LHRH-analoger er unntaket.
4. Ubehandlede hjernemetastaser ved studiestart.
5. Mottak av tidligere PSMA-rettet behandling (f.eks. strålebehandling, immunterapi eller antistoff-legemiddelkonjugat).
6. Tidligere påmelding til klinisk studie som undersøker Lu-PSMA-basert radioligandterapi.
7. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-Programmert celledødsligand 2 (PD-L2) middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor ( f.eks. cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen på C1D1. Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
9. Mottak av > 2 linjer med tidligere taxanbasert kjemoterapi.
10. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
11. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) eller behandling med legemidler (f.eks. neomercazol, karbimazol, etc.) som virker for å redusere dannelsen av skjoldbruskkjertelhormon ved en hyperfungerende skjoldbruskkjertelen (f.eks. ved Graves sykdom) regnes ikke som en form for systemisk behandling av en autoimmun sykdom.
12. Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling med en prednisonekvivalent dose på > 10 mg daglig eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
13. Har en historie med (ikke-infeksiøs) ≥ grad 2 pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider i løpet av de siste 2 årene eller har nåværende ≥ grad 1 pneumonitt/interstitiell lungesykdom på tidspunktet for studieregistrering.
14. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet på C1D1. Merk - Administrasjon av en drept vaksine er tillatt.
15. Pasienter som på grunn av alder, generell medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller fysiologisk status ikke kan gi gyldig informert samtykke.

16. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

    1. Ukontrollert eller hvilken som helst New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt.
    2. Ukontrollert angina, historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller hjerneslag innen 6 måneder før studiestart.
    3. Klinisk signifikante arytmier som ikke kontrolleres av medisiner. Merk: Kronisk frekvenskontrollert eller paroksysmal atrieflimmer/fladder er ikke en utelukkelse for studiedeltakelse.
17. Tidligere ekstern strålestråling som involverer > 25 prosent (%) av benmargen eller innen 14 dager etter oppstart av protokollbehandling på C1D1.
18. Større operasjon innen 28 dager etter studiebehandling. Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen på C1D1 startet. Mindre prosedyrer (f.eks. biopsi, kataraktkirurgi, stentplassering, endoskopi) regnes ikke som større kirurgi.
19. Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika innen 7 dager før C1D1.
20. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Merk: Screening er ikke nødvendig.

21. Har en kjent historie med Hepatitt B-infeksjon (definert som Hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) reaktiv) eller kjent aktiv Hepatitt C-virusinfeksjon (definert som (HCV RNA) [kvalitativ] påvist, med følgende unntak:

    1. deltakere som er HbsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt hepatitt B-virus (HBV) antiviral behandling i minst 4 uker og har uoppdagbar HBV-virusbelastning før studiestart
    2. deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon er kvalifisert hvis HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening. Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før studiestart.
22. Har en kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
23. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
24. Anamnese med blødende diatese og for tiden på antikoagulasjonsbehandling som ikke kan seponeres trygt for tumorbiopsiprosedyren.
25. Ethvert forhold som, etter hovedetterforskerens oppfatning, vil svekke deltakerens evne til å følge studieprosedyrene.