Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat prostataadenokarcinom som är progressiv metastaserande kastrationsresistent prostatacancer enligt kriterierna för prostatacancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) vid tidpunkten för studiestart.
2. Manliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtycke.
3. Kastratnivå av serumtestosteron vid studiestart (< 50 ng/dL). Obs: Patienter utan tidigare bilateral orkiektomi måste fortsätta på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog behandling under studiens varaktighet.
4. Tidigare progression på minst en andra generationens androgensignalhämmare inklusive abirateron, apalutamid, darolutamid och/eller enzalutamid.
5. Har fått minst en tidigare linje av taxankemoterapi, eller är olämplig för, eller vägrar taxankemoterapi. Obs: Taxane-kemoterapi som administreras i inställningen Castration Sensitive Prostate Cancer (CSPC) eller Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC) är tillåten.
6. Biverkningar relaterade till tidigare anticancerbehandling (exklusive LHRH-analoger) måste ha återhämtat sig till grad <= 1 (förutom eventuell alopeci och grad <= 2 neuropati).
7. Tidigare strålbehandling är tillåten om den senaste strålbehandlingsbehandlingen var längre än 2 veckor från start av studiebehandlingen på cykel 1, dag 1 (C1D1). Obs! Deltagare måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (<=2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).
8. Minst tre prostataspecifika membranantigen (PSMA) Positron Emission Tomography (PET) (PSMA PET) ivrig lesion vid screening av PSMA PET. En positiv lesion definieras som upptag över bakgrundslever.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Uppvisar adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

    1. Tillräcklig benmärgsfunktion:

       • absolut antal neutrofiler >=1 500/mikroliter (mcL)
       • blodplättar >=100 000/mcL
       • hemoglobin > 9,0 g/dL

    2. Tillräcklig leverfunktion:

       • total bilirubin <= 1,5 x övre normalgräns (ULN). Hos patienter med känd eller misstänkt Gilberts sjukdom, direkt bilirubin <= ULN
       • aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) <= 2,5 x institutionell ULN (<= 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
       • alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) <= 2,5 x institutionell övre normalgräns (<= 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)

    3. Tillräcklig njurfunktion:

       • kreatinin <= 1,5 x inom institutionell övre gräns för normal ELLER
       • kreatininclearance Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation eller 24 timmars urinuppsamling.
11. Patienter måste använda lämpliga preventivmetoder under studiebehandlingen och i minst 6 månader efter den senaste studiebehandlingen. Patienter som är sexuellt aktiva bör betrakta sin kvinnliga partner som fertil om hon har upplevt menarken och inte är postmenopausal (definierad som amenorré > 24 månader i följd) eller inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering. Även kvinnor som använder preventivhormoner (oralt, implanterat eller injicerat), en intrauterin enhet eller barriärmetoder (membran, kondom, spermiedödande medel) bör anses vara i fertil ålder. Patienter som själva har genomgått vasektomi bör också anses vara i fertil ålder. Acceptabla preventivmetoder inkluderar kontinuerlig total abstinens, eller dubbelbarriärmetoder för preventivmedel (t.ex. kondomer som används med spermiedödande medel eller kondomer som används med orala preventivmedel). Periodisk avhållsamhet och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
12. Patienter måste ge sitt samtycke för att följa rekommenderade försiktighetsåtgärder för strålskydd under studien.
13. Patienter som är villiga att genomgå tumörbiopsi och har minst en lesion säkert tillgänglig för tumörbiopsi. Ben- eller mjukvävnadsskada är tillåten.

14. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

    1. Senaste behandling var > 28 dagar före C1D1.
    2. Inga tecken på nya/progressiva hjärnmetastaser har observerats vid magnetisk resonanstomografi (MRT) erhållen under screeningfönstret
    3. Patienten är kliniskt stabil utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studiebehandling på C1D1.
15. Individer med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
16. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. De novo småcellig neuroendokrin prostatacancer kommer inte att tillåtas på grund av förmodat lägre PSMA-uttryck i denna tumörsubtyp. Obs! Behandlingsuppkommande småcellig neuroendokrin prostatacancer upptäckt i metastaserande tumörbiopsi är inte uteslutet.
2. Mjukdelsskador (lymfkörtlar > 1,5 centimeter (cm) i kort axel, viscerala/mjukdelslesioner > 1 cm) vid screening Datortomografi (CT) som är negativa på PSMA PET. Obs: Negativa lesioner på PSMA PET definieras som de med upptag under bakgrundslevern.
3. Har fått andra systemiska anti-cancerterapier administrerade inom 14 dagar, eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, innan studiebehandlingen påbörjas. Obs: LHRH-analoger är undantaget.
4. Obehandlade hjärnmetastaser vid studiestart.
5. Mottagande av tidigare PSMA-riktad behandling (t.ex. strålbehandling, immunterapi eller antikroppsläkemedelskonjugat).
6. Tidigare inskrivning på klinisk studie som undersöker Lu-PSMA-baserad radioligandterapi.
7. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-Programmerad celldödsligand 2 (PD-L2) medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor ( t.ex. cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat protein 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen på C1D1. Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
9. Mottagande av > 2 rader av tidigare taxanbaserad kemoterapi.
10. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
11. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) eller behandling med läkemedel (t.ex. neomercazol, karbimazol, etc.) som fungerar för att minska bildningen av sköldkörtelhormon genom en hyperfunktion. sköldkörteln (t.ex. vid Graves sjukdom) anses inte vara en form av systemisk behandling av en autoimmun sjukdom.
12. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling med en prednisonekvivalent dos på > 10 mg dagligen eller annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
13. Har en historia av (icke-infektiös) ≥ grad 2 pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider inom de senaste 2 åren eller har aktuell ≥ grad 1 pneumonit/interstitiell lungsjukdom vid tidpunkten för studieregistreringen.
14. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet på C1D1. Obs - Administrering av ett avdödat vaccin är tillåtet.
15. Patienter som på grund av ålder, allmänmedicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller fysiologisk status inte kan ge giltigt informerat samtycke.

16. Har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

    1. Okontrollerad eller någon New York Heart Association klass 3 eller 4 hjärtsvikt.
    2. Okontrollerad angina, historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller stroke inom 6 månader innan studiestart.
    3. Kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras av medicin. Obs: Kroniskt frekvenskontrollerat eller paroxysmalt förmaksflimmer/fladder är inte ett undantag från studiedeltagande.
17. Tidigare extern strålstrålning som involverar > 25 procent (%) av benmärgen eller inom 14 dagar efter start av protokollbehandling på C1D1.
18. Stor operation inom 28 dagar efter studiebehandlingen. Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen på C1D1 påbörjas. Mindre ingrepp (t.ex. biopsi, kataraktkirurgi, stentplacering, endoskopi) anses inte vara större operationer.
19. Har en aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika inom 7 dagar före C1D1.
20. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Obs: Screening krävs inte.

21. Har en känd historia av Hepatit B-infektion (definierad som Hepatit B-ytantigen (HBsAg) reaktiv) eller känd aktiv Hepatit C-virusinfektion (definierad som (HCV RNA) [kvalitativ] upptäckt, med följande undantag:

    1. deltagare som är HbsAg-positiva är kvalificerade om de har fått hepatit B-virus (HBV) antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd innan studiestart
    2. deltagare med en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) är berättigade om HCV-virusbelastningen inte kan upptäckas vid screening. Deltagarna måste ha genomgått kurativ antiviral terapi minst 4 veckor innan studiestart.
22. Har en känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
23. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
24. Historik med blödningsdiates och för närvarande på antikoagulationsbehandling som inte kan avbrytas säkert för tumörbiopsiproceduren.
25. Varje villkor som, enligt huvudutredarens uppfattning, skulle försämra deltagarens förmåga att följa studieprocedurer.