Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé qui est un cancer de la prostate métastatique progressif résistant à la castration selon les critères du groupe de travail 3 sur les essais cliniques sur le cancer de la prostate (PCWG3) au moment de l'entrée dans l'étude.
2. Participants masculins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Castrer le niveau de testostérone sérique à l'entrée dans l'étude (< 50 ng/dL). Remarque : Les patients sans orchidectomie bilatérale préalable doivent continuer à suivre un traitement analogue à l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant la durée de l'étude.
4. Progression antérieure sur au moins un inhibiteur de la signalisation androgénique de deuxième génération, y compris l'abiratérone, l'apalutamide, le darolutamide et/ou l'enzalutamide.
5. Avoir reçu au moins une ligne antérieure de chimiothérapie aux taxanes, ou être inapte à ou refuser la chimiothérapie aux taxanes. Remarque : La chimiothérapie au taxane administrée dans le cadre du cancer de la prostate sensible à la castration (CSPC) ou du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) est autorisée.
6. Les événements indésirables liés à un traitement anticancéreux antérieur (à l'exclusion des analogues de la LHRH) doivent avoir récupéré jusqu'au grade <= 1 (à l'exception de toute alopécie de grade et de toute neuropathie de grade <= 2).
7. Une radiothérapie antérieure est autorisée si le dernier traitement de radiothérapie a eu lieu plus de 2 semaines après le début du traitement à l'étude au cycle 1, jour 1 (C1D1). Remarque - Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (<= 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
8. Au moins trois lésions avides par tomographie par émission de positrons (PET) de l'antigène de membrane spécifique de la prostate (PSMA) (PSMA PET) lors du dépistage par TEP PSMA. Une lésion positive est définie comme une fixation au-dessus du foie de fond.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Démontre une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

    1. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

       • nombre absolu de neutrophiles >=1 500/microlitre (mcL)
       • plaquettes >=100 000/mcL
       • hémoglobine > 9,0 g/dL

    2. Fonction hépatique adéquate :

       • bilirubine totale <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Chez les patients atteints de la maladie de Gilbert connue ou suspectée, bilirubine directe <= LSN
       • aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) <= 2,5 x LSN institutionnelle (<= 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
       • alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) <= 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (<= 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)

    3. Fonction rénale adéquate :

       • créatinine <= 1,5 x dans la limite supérieure institutionnelle de la normale OR
       • clairance de la créatinine Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2, calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou d'une collecte d'urine de 24 heures.
11. Les patientes doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement à l'étude. Les patientes sexuellement actives doivent considérer leur partenaire féminine comme étant en âge de procréer si elle a eu ses premières règles et n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée > 24 mois consécutifs) ou n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie. Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives (orales, implantées ou injectées), un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragmes, préservatifs, spermicides) doivent être considérées comme en âge de procréer. Les patientes qui ont elles-mêmes subi une vasectomie doivent également être considérées comme en âge de procréer. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence totale continue ou la méthode de contraception à double barrière (par exemple, les préservatifs utilisés avec un spermicide ou les préservatifs utilisés avec des contraceptifs oraux). L'abstinence et le retrait périodiques ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
12. Les patients doivent donner leur consentement pour se conformer aux précautions de radioprotection recommandées pendant l'étude.
13. Patients souhaitant subir une biopsie tumorale et ayant au moins une lésion accessible en toute sécurité à la biopsie tumorale. Les lésions osseuses ou des tissus mous sont autorisées.

14. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles à condition que les critères suivants soient tous remplis :

    1. Le dernier traitement était > 28 jours avant C1D1.
    2. Aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles/progressives n'est observée sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) obtenue pendant la fenêtre de dépistage
    3. Le patient est cliniquement stable sans nécessiter de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude sur C1D1.
15. Les personnes atteintes d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
16. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Le cancer de la prostate neuroendocrine à petites cellules de novo ne sera pas autorisé en raison de l'expression putative de PSMA plus faible dans ce sous-type de tumeur. Remarque - Le cancer de la prostate neuroendocrine à petites cellules émergeant du traitement détecté dans une biopsie tumorale métastatique n'est pas exclu.
2. Lésions des tissus mous (ganglions lymphatiques > 1,5 centimètre (cm) en petit axe, lésions viscérales/tissus mous > 1 cm) lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) négatives à la TEP PSMA. Remarque : Les lésions négatives sur la TEP PSMA sont définies comme celles dont l'absorption est inférieure au foie de fond.
3. A reçu d'autres thérapies anticancéreuses systémiques administrées dans les 14 jours, ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le début du traitement à l'étude. Remarque : les analogues de la LHRH sont l'exception.
4. Métastases cérébrales non traitées à l'entrée dans l'étude.
5. Réception d'un traitement antérieur dirigé par le PSMA (par exemple, radiothérapie, immunothérapie ou conjugué anticorps-médicament).
6. Inscription préalable à une étude clinique portant sur la thérapie par radioligand à base de Lu-PSMA.
7. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-Programmed cell death-ligand 2 (PD-L2) ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur ( par exemple, la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude sur C1D1. Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
9. Réception de > 2 lignes de chimiothérapie antérieure à base de taxane.
10. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
11. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Remarque : Thérapie substitutive (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) ou traitement avec des médicaments (par exemple, néomercazole, carbimazole, etc.) qui fonctionnent pour diminuer la production d'hormones thyroïdiennes par un hyper-fonctionnement la glande thyroïde (par exemple, dans la maladie de Basedow) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique d'une maladie auto-immune.
12. - A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement stéroïdien systémique à une dose équivalente de prednisone > 10 mg par jour ou une autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
13. A des antécédents de pneumonie / maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) de grade ≥ 2 qui a nécessité des stéroïdes au cours des 2 dernières années ou a une pneumonie / maladie pulmonaire interstitielle actuelle de grade ≥ 1 au moment de l'inscription à l'étude.
14. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude sur C1D1. Remarque-L'administration d'un vaccin tué est autorisée.
15. Les patients qui, en raison de leur âge, de leur état médical ou psychiatrique général ou de leur état physiologique, ne peuvent pas donner un consentement éclairé valide.

16. A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée ou toute insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association.
    2. Angine de poitrine non contrôlée, antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine instable ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
    3. Arythmies cliniquement significatives non contrôlées par des médicaments. Remarque : La fibrillation/flutter auriculaire chronique contrôlée ou paroxystique n'est pas une exclusion de la participation à l'étude.
17. Radiothérapie externe antérieure impliquant > 25 % (%) de la moelle osseuse ou dans les 14 jours suivant le début du protocole de traitement sur C1D1.
18. Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude sur C1D1. Les interventions mineures (p. ex. biopsie, chirurgie de la cataracte, mise en place d'un stent, endoscopie) ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure.
19. A une infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux dans les 7 jours précédant C1D1.
20. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : le dépistage n'est pas requis.

21. A des antécédents connus d'infection par l'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) réactif) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme (l'ARN du VHC) [qualitatif] détecté, avec les exceptions suivantes :

    1. les participants qui sont HbsAg positifs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B (VHB) pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant l'entrée à l'étude
    2. les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage. Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.
22. A des antécédents connus de bacille tuberculeux (TB) actif.
23. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
24. Antécédents de diathèse hémorragique et actuellement sous traitement anticoagulant qui ne peut pas être interrompu en toute sécurité pour la procédure de biopsie tumorale.
25. Toute condition qui, de l'avis du chercheur principal, nuirait à la capacité du participant à se conformer aux procédures de l'étude.