Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente che è carcinoma prostatico metastatico progressivo resistente alla castrazione secondo i criteri del gruppo di lavoro 3 per gli studi clinici sul cancro alla prostata (PCWG3) al momento dell'ingresso nello studio.
2. Partecipanti di sesso maschile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Livello castrato di testosterone sierico all'ingresso nello studio (<50 ng/dL). Nota: i pazienti senza precedente orchiectomia bilaterale devono continuare il trattamento con analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la durata dello studio.
4. Precedente progressione su almeno un inibitore di segnalazione degli androgeni di seconda generazione, inclusi abiraterone, apalutamide, darolutamide e/o enzalutamide.
5. Hanno ricevuto almeno una linea precedente di chemioterapia con taxani, o non sono idonei o rifiutano la chemioterapia con taxani. Nota: è consentita la chemioterapia con taxani somministrata nell'ambito del carcinoma della prostata sensibile alla castrazione (CSPC) o del carcinoma della prostata resistente alla castrazione (CRPC).
6. Gli eventi avversi correlati a un precedente trattamento antitumorale (esclusi gli analoghi dell'LHRH) devono essere guariti al Grado <= 1 (ad eccezione di qualsiasi alopecia di grado e neuropatia di grado <= 2).
7. La precedente radioterapia è consentita se l'ultimo trattamento radioterapico è stato superiore a 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio al ciclo 1, giorno 1 (C1D1). Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (<=2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
8. Almeno tre lesioni avide della tomografia a emissione di positroni (PET) (PSMA PET) dell'antigene prostatico specifico di membrana (PSMA) allo screening della PSMA PET. Una lesione positiva è definita come captazione al di sopra del fegato di fondo.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Dimostra una funzione organica adeguata come definito di seguito:

    1. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

       • conta assoluta dei neutrofili >=1.500/microlitro (mcL)
       • piastrine >=100.000/mcL
       • emoglobina > 9,0 g/dL

    2. Funzionalità epatica adeguata:

       • bilirubina totale <= 1,5 x limite superiore della norma (ULN). In pazienti con malattia di Gilbert nota o sospetta, bilirubina diretta <= ULN
       • aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) <= 2,5 x ULN istituzionale (<= 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
       • alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) <= 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (<= 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)

    3. Funzionalità renale adeguata:

       • creatinina <= 1,5 x entro il limite superiore istituzionale del normale OR
       • clearance della creatinina Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2, calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o la raccolta delle urine delle 24 ore.
11. I pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante il trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio. Le pazienti sessualmente attive devono considerare la loro partner come potenzialmente fertile se ha avuto il menarca e non è in postmenopausa (definita come amenorrea > 24 mesi consecutivi) o non è stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica. Anche le donne che usano ormoni contraccettivi (orali, impiantati o iniettati), un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframmi, preservativi, spermicidi) devono essere considerate potenzialmente fertili. Anche le pazienti che sono state sottoposte a vasectomia devono essere considerate in età fertile. I metodi di contraccezione accettabili includono l'astinenza totale continua o il metodo di controllo delle nascite a doppia barriera (ad es. Preservativi usati con spermicida o preservativi usati con contraccettivi orali). L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
12. I pazienti devono fornire il consenso per conformarsi alle precauzioni di radioprotezione raccomandate durante lo studio.
13. Pazienti che desiderano sottoporsi a biopsia tumorale e hanno almeno una lesione accessibile in modo sicuro alla biopsia tumorale. È consentita la lesione ossea o dei tessuti molli.

14. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammissibili a condizione che tutti i seguenti criteri siano soddisfatti:

    1. L'ultimo trattamento è stato > 28 giorni prima di C1D1.
    2. Non si osserva alcuna evidenza di metastasi cerebrali nuove/progressive alla risonanza magnetica (MRI) ottenuta durante la finestra di screening
    3. - Il paziente è clinicamente stabile senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio su C1D1.
15. Gli individui con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
16. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Il carcinoma prostatico neuroendocrino a piccole cellule de novo non sarà consentito a causa della presunta espressione di PSMA inferiore in questo sottotipo tumorale. Nota: il carcinoma della prostata neuroendocrino a piccole cellule emergente dal trattamento rilevato nella biopsia del tumore metastatico non è escluso.
2. Lesioni dei tessuti molli (linfonodi > 1,5 centimetri (cm) in asse corto, lesioni viscerali/dei tessuti molli > 1 cm) allo screening Tomografia computerizzata (TC) che risultano negative alla PSMA PET. Nota: le lesioni negative su PSMA PET sono definite come quelle con captazione al di sotto del fegato di fondo.
3. - Ha ricevuto altre terapie antitumorali sistemiche somministrate entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: gli analoghi di LHRH sono l'eccezione.
4. Metastasi cerebrali non trattate all'ingresso nello studio.
5. Ricezione di un precedente trattamento diretto con PSMA (ad es. Radioterapia, immunoterapia o coniugato anticorpo-farmaco).
6. Precedente arruolamento in uno studio clinico che indagava sulla terapia con radioligando basata su Lu-PSMA.
7. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-ligando della morte cellulare programmata 2 (PD-L2) o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T ( ad esempio, proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio su C1D1. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
9. Ricezione di > 2 linee di chemioterapia precedente a base di taxani.
10. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Nota: terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) o trattamento con farmaci (ad es. ghiandola tiroidea (ad esempio, nella malattia di Graves) non è considerata una forma di trattamento sistemico di una malattia autoimmune.
12. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica a una dose equivalente di prednisone di> 10 mg al giorno o altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
13. - Ha una storia di polmonite / malattia polmonare interstiziale (non infettiva) di grado ≥ 2 che ha richiesto steroidi negli ultimi 2 anni o ha una polmonite / malattia polmonare interstiziale in corso di grado ≥ 1 al momento dell'arruolamento nello studio.
14. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio su C1D1. Nota: è consentita la somministrazione di un vaccino ucciso.
15. Pazienti che a causa dell'età, delle condizioni mediche generali o psichiatriche o dello stato fisiologico non possono fornire un consenso informato valido.

16. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa tra cui, ma non limitatamente a:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia non controllata o di qualsiasi classe New York Heart Association 3 o 4.
    2. Angina incontrollata, storia di infarto del miocardio, angina instabile o ictus entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
    3. Aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci. Nota: la fibrillazione/flutter atriale cronico a frequenza controllata o parossistica non è un'esclusione dalla partecipazione allo studio.
17. - Precedente radioterapia esterna che coinvolge> 25 percento (%) del midollo osseo o entro 14 giorni dall'inizio della terapia del protocollo su C1D1.
18. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dal trattamento in studio. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio su C1D1. Le procedure minori (ad es. biopsia, chirurgia della cataratta, posizionamento di stent, endoscopia) non sono considerate chirurgia maggiore.
19. Ha un'infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa entro 7 giorni prima di C1D1.
20. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: Screening non richiesto.

21. Ha una storia nota di infezione da epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come (HCV RNA) [qualitativa] rilevata, con le seguenti eccezioni:

    1. i partecipanti che sono HbsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale contro il virus dell'epatite B (HBV) per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile prima dell'ingresso nello studio
    2. i partecipanti con storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening. I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
22. Ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis (TBC) attivo.
23. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
24. Storia di diatesi emorragica e attualmente in terapia anticoagulante che non può essere interrotta in modo sicuro per la procedura di biopsia del tumore.
25. Qualsiasi condizione che, a giudizio del Principal Investigator, comprometterebbe la capacità del partecipante di rispettare le procedure dello studio.