Pembrolizumab plus 177Lu-PSMA-617 bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom, bei dem es sich zum Zeitpunkt des Studieneintritts um einen progressiven metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs gemäß den Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) handelt.
2. Männliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
3. Kastrierter Serumtestosteronspiegel bei Studieneintritt (< 50 ng/dL). Hinweis: Patienten ohne vorherige bilaterale Orchiektomie müssen für die Dauer der Studie mit einem Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon behandelt werden.
4. Vorherige Progression unter mindestens einem Androgen-Signalweg-Inhibitor der zweiten Generation, einschließlich Abirateron, Apalutamid, Darolutamid und/oder Enzalutamid.
5. Sie haben mindestens eine vorherige Linie einer Taxan-Chemotherapie erhalten oder sind für eine Taxan-Chemotherapie nicht geeignet oder verweigern diese. Hinweis: Eine Taxan-Chemotherapie, die in der Einstellung für kastrationssensitiven Prostatakrebs (CSPC) oder kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC) verabreicht wird, ist zulässig.
6. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebsbehandlung (mit Ausnahme von LHRH-Analoga) müssen sich auf Grad <= 1 erholt haben (außer Alopezie jeglichen Grades und Neuropathie Grad <= 2).
7. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, wenn die letzte Strahlentherapie mehr als 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung an Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) stattfand. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (<= 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
8. Mindestens drei prostataspezifisches Membranantigen (PSMA) Positronen-Emissions-Tomographie (PET) (PSMA-PET) eifrige Läsion beim Screening PSMA-PET. Eine positive Läsion wird als Aufnahme oberhalb der Hintergrundleber definiert.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 60 %).

10. Demonstriert eine angemessene Organfunktion wie unten definiert:

    1. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

       • absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (mcl)
       • Blutplättchen >= 100.000/μl
       • Hämoglobin > 9,0 g/dl

    2. Ausreichende Leberfunktion:

       • Gesamtbilirubin <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Gilbert-Krankheit direktes Bilirubin <= ULN
       • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) <= 2,5 x ULN der Institution (<= 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
       • Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) <= 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (<= 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)

    3. Ausreichende Nierenfunktion:

       • Kreatinin <= 1,5 x innerhalb der institutionellen Obergrenze des normalen OR
       • Kreatinin-Clearance Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder 24-Stunden-Urinsammlung.
11. Die Patientinnen müssen während der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Sexuell aktive Patienten sollten ihre Partnerin als gebärfähig betrachten, wenn sie eine Menarche hatte und nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 24 aufeinanderfolgende Monate) oder sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat. Auch Frauen, die kontrazeptive Hormone (oral, implantiert oder injiziert), ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizid) verwenden, sollten als gebärfähig angesehen werden. Patientinnen, die sich selbst einer Vasektomie unterzogen haben, sollten ebenfalls als gebärfähig angesehen werden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören kontinuierliche vollständige Abstinenz oder Doppelbarrieren-Methoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, die mit Spermizid verwendet werden, oder Kondome, die mit oralen Kontrazeptiva verwendet werden). Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
12. Die Patienten müssen ihre Einwilligung erteilen, die empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen zum Strahlenschutz während der Studie einzuhalten.
13. Patienten, die bereit sind, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen und mindestens eine Läsion haben, die für eine Tumorbiopsie sicher zugänglich ist. Knochen- oder Weichteilläsion ist erlaubt.

14. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen sind geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    1. Die letzte Behandlung war > 28 Tage vor C1D1.
    2. In der Magnetresonanztomographie (MRT), die während des Screening-Fensters erstellt wurde, werden keine Hinweise auf neue/progressive Hirnmetastasen beobachtet
    3. Der Patient ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf C1D1 klinisch stabil, ohne dass eine Steroidbehandlung erforderlich ist.
15. Personen mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
16. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Kleinzelliger neuroendokriner De-novo-Prostatakrebs wird aufgrund der mutmaßlich geringeren PSMA-Expression in diesem Tumorsubtyp nicht zugelassen. Hinweis: Ein behandlungsbedingter kleinzelliger neuroendokriner Prostatakrebs, der bei einer metastatischen Tumorbiopsie entdeckt wurde, ist nicht ausgeschlossen.
2. Weichteilläsionen (Lymphknoten > 1,5 Zentimeter (cm) in der kurzen Achse, viszerale/Weichteilläsionen > 1 cm) beim Screening einer Computertomographie (CT), die im PSMA-PET negativ sind. Hinweis: Negative Läsionen im PSMA-PET sind definiert als Läsionen mit einer Aufnahme unterhalb der Hintergrundleber.
3. Hat andere systemische Krebstherapien erhalten, die innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht wurden. Hinweis: LHRH-Analoga sind die Ausnahme.
4. Unbehandelte Hirnmetastasen bei Studieneintritt.
5. Erhalt einer vorherigen PSMA-gerichteten Behandlung (z. B. Strahlentherapie, Immuntherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat).
6. Vorherige Aufnahme in eine klinische Studie zur Untersuchung der Lu-PSMA-basierten Radioligandentherapie.
7. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-Programmed Cell Death-Ligand 2 (PD-L2)-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist ( zB zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf C1D1 verwendet. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
9. Erhalt von > 2 Linien einer vorherigen Taxan-basierten Chemotherapie.
10. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Hinweis: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) oder Behandlung mit Arzneimitteln (z. B. Neomercazol, Carbimazol usw.), die dazu dienen, die Bildung von Schilddrüsenhormonen durch eine Überfunktion zu verringern Schilddrüse (z. B. bei Morbus Basedow) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung einer Autoimmunerkrankung.
12. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie mit einer Prednison-Äquivalentdosis von> 10 mg täglich oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) ≥ Grad 2 Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide in den letzten 2 Jahren erforderte, oder hat zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine aktuelle ≥ Grad 1 Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
14. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1 einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die Verabreichung eines abgetöteten Impfstoffs ist zulässig.
15. Patienten, die aufgrund ihres Alters, ihres allgemeinen medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder ihres physiologischen Status keine gültige Einverständniserklärung abgeben können.

16. Hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Unkontrollierte oder kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association.
    2. Unkontrollierte Angina, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
    3. Klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden. Hinweis: Chronisches frequenzgesteuertes oder paroxysmales Vorhofflimmern/-flattern ist kein Ausschluss von der Studienteilnahme.
17. Vorherige externe Bestrahlung mit > 25 Prozent (%) des Knochenmarks oder innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie auf C1D1.
18. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung mit C1D1 ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Kleinere Eingriffe (z. B. Biopsie, Kataraktoperation, Stent-Platzierung, Endoskopie) gelten nicht als größere Operation.
19. Hat eine aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 erfordert.
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Screening nicht erforderlich.

21. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)) oder eine bekannte aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als (HCV-RNA) [qualitativ] nachgewiesen, mit den folgenden Ausnahmen:

    1. Teilnehmer, die HbsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale Therapie mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) erhalten haben und vor Studieneintritt eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen
    2. Teilnehmer mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.
22. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB).
23. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
24. Blutungsdiathese in der Vorgeschichte und derzeit eine Antikoagulationstherapie, die für das Tumorbiopsieverfahren nicht sicher abgesetzt werden kann.
25. Jede Bedingung, die nach Meinung des Hauptprüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, die Studienverfahren einzuhalten.