Пембролизумаб плюс 177Lu-PSMA-617 у пациентов с резистентным к кастрации раком предстательной железы

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы, которая представляет собой прогрессирующий метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы по критериям Рабочей группы 3 по клиническим испытаниям рака предстательной железы (PCWG3) на момент включения в исследование.
2. Участники мужского пола, которым не менее 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Кастрированный уровень сывороточного тестостерона на момент начала исследования (< 50 нг/дл). Примечание. Пациенты без предшествующей двусторонней орхиэктомии должны продолжать лечение аналогами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ), в течение всего периода исследования.
4. Предшествующее прогрессирование по меньшей мере одного ингибитора передачи сигналов андрогенов второго поколения, включая абиратерон, апалутамид, даролутамид и/или энзалутамид.
5. Получили по крайней мере одну предыдущую линию химиотерапии таксанами, не подходят или отказываются от химиотерапии таксанами. Примечание. Химиотерапия таксаном, проводимая при кастрационно-чувствительном раке простаты (CSPC) или кастрационно-резистентном раке простаты (CRPC), разрешена.
6. Нежелательные явления, связанные с предшествующим противораковым лечением (за исключением аналогов ЛГРГ), должны были уменьшиться до степени <= 1 (за исключением алопеции любой степени и нейропатии степени <= 2).
7. Предварительная лучевая терапия разрешена, если последняя лучевая терапия проводилась более чем через 2 недели после начала исследуемого лечения в цикле 1, день 1 (C1D1). Примечание. Участники должны оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (<=2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
8. Не менее трех поражений с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (PSMA PET) с простат-специфическим мембранным антигеном (PSMA) при скрининге PSMA PET. Положительное поражение определяется как поглощение выше фонового уровня печени.
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Демонстрирует адекватную функцию органа, как определено ниже:

    1. Адекватная функция костного мозга:

       • абсолютное количество нейтрофилов >=1500/мкл (мкл)
       • тромбоциты >=100 000/мкл
       • гемоглобин > 9,0 г/дл

    2. Адекватная функция печени:

       • общий билирубин <= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). У пациентов с известной или подозреваемой болезнью Жильбера прямой билирубин <= ВГН
       • аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутамино-оксалоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) <= 2,5 x ВГН учреждения (<= 5 x ВГН у пациентов с метастазами в печень)
       • аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутамин-пировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) <= 2,5 x установленный верхний предел нормы (<= 5 x ULN у пациентов с метастазами в печень)

    3. Адекватная функция почек:

       • креатинин <= 1,5 x в пределах установленного верхнего предела нормы ИЛИ
       • клиренс креатинина Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 м^2, рассчитанное по уравнению Кокрофта-Голта или сбору мочи за 24 часа.
11. Пациенты должны использовать соответствующие методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего исследуемого лечения. Сексуально активные пациенты должны считать свою партнершу детородной, если у нее наступила менструация и не наступила постменопауза (определяемая как аменорея > 24 месяцев подряд) или если она не прошла успешную хирургическую стерилизацию. Даже женщины, которые используют противозачаточные гормоны (пероральные, имплантированные или инъекционные), внутриматочную спираль или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды), должны считаться способными к деторождению. Пациентов, перенесших вазэктомию, также следует считать способными к деторождению. Приемлемые методы контрацепции включают постоянное полное воздержание или метод двойного барьера контрацепции (например, презервативы, используемые со спермицидами, или презервативы, используемые с оральными контрацептивами). Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
12. Пациенты должны дать согласие на соблюдение рекомендуемых мер предосторожности радиационной защиты во время исследования.
13. Пациенты, желающие пройти биопсию опухоли и имеющие по крайней мере одно поражение, безопасно доступное для биопсии опухоли. Допускается поражение костей или мягких тканей.

14. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие при соблюдении всех следующих критериев:

    1. Последнее лечение было > 28 дней до C1D1.
    2. На магнитно-резонансной томографии (МРТ), полученной во время скринингового окна, не наблюдается признаков новых/прогрессирующих метастазов в головной мозг.
    3. Пациент клинически стабилен без необходимости лечения стероидами в течение по крайней мере 14 дней до первой дозы исследуемого препарата на C1D1.
15. Лица с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
16. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак предстательной железы de novo не допускается из-за предполагаемой более низкой экспрессии PSMA в этом подтипе опухоли. Примечание. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак предстательной железы, обнаруженный при биопсии метастатической опухоли, не исключен.
2. Поражения мягких тканей (лимфатические узлы > 1,5 сантиметра (см) по короткой оси, поражения внутренних органов/мягких тканей > 1 см) при скрининговой компьютерной томографии (КТ), отрицательные результаты ПСМА ПЭТ. Примечание. Отрицательные поражения на ПЭТ с ПСМА определяются как очаги с поглощением ниже фонового уровня печени.
3. Получал другие системные противораковые препараты, вводимые в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения. Примечание: аналоги ЛГРГ являются исключением.
4. Нелеченные метастазы в головной мозг при включении в исследование.
5. Получение предшествующего лечения, направленного на PSMA (например, лучевая терапия, иммунотерапия или конъюгат антитело-лекарственное средство).
6. Предыдущее участие в клиническом исследовании радиолигандной терапии на основе Lu-PSMA.
7. Получал ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-лигандом программируемой гибели клеток 2 (PD-L2) или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор ( например, цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата на C1D1. Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
9. Получение > 2 линий предшествующей химиотерапии на основе таксанов.
10. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) или лечение препаратами (например, неомерказолом, карбимазолом и т. д.), которые снижают выработку гормонов щитовидной железы гиперфункцией. щитовидной железы (например, при болезни Грейвса) не считается формой системного лечения аутоиммунного заболевания.
12. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию в эквивалентной дозе преднизолона > 10 мг в день или другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит ≥ 2 степени/интерстициальное заболевание легких, которое требовало стероидов в течение последних 2 лет, или имеет текущий пневмонит ≥ 1 степени/интерстициальное заболевание легких на момент включения в исследование.
14. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата при C1D1. Примечание. Допускается введение убитой вакцины.
15. Пациенты, которые из-за возраста, общего медицинского или психического состояния или физиологического статуса не могут дать действительное информированное согласие.

16. Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

    1. Неконтролируемая или любая застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    2. Неконтролируемая стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    3. Клинически значимые аритмии, не контролируемые медикаментозно. Примечание. Хроническая фибрилляция/трепетание предсердий с контролируемым ритмом или пароксизмальная форма не являются исключением для участия в исследовании.
17. Предшествующее внешнее лучевое облучение с вовлечением > 25 процентов (%) костного мозга или в течение 14 дней после начала протокольной терапии на C1D1.
18. Серьезная операция в течение 28 дней после исследуемого лечения. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения на C1D1. Малые процедуры (например, биопсия, операция по удалению катаракты, установка стента, эндоскопия) не считаются крупным хирургическим вмешательством.
19. Имеет активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков в течение 7 дней до C1D1.
20. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: скрининг не требуется.

21. Имеет известное анамнез инфекции гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)) или известное активное инфицирование вирусом гепатита С (определяется как обнаружение (РНК ВГС) [качественное] со следующими исключениями:

    1. участники с положительным результатом на HbsAg имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию против вируса гепатита В (ВГВ) в течение не менее 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до включения в исследование.
    2. участники с историей инфекции вируса гепатита С (ВГС) имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до включения в исследование.
22. Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ).
23. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
24. Геморрагический диатез в анамнезе и в настоящее время антикоагулянтная терапия, которую нельзя безопасно прекратить для процедуры биопсии опухоли.
25. Любое состояние, которое, по мнению главного исследователя, может повлиять на способность участника соблюдать процедуры исследования.