Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 hos patienter med kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet prostata adenokarcinom, der er progressiv metastatisk kastrationsresistent prostatacancer ved prostatacancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) kriterier på tidspunktet for studiestart.
2. Mandlige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Kastratniveau af serumtestosteron ved start af undersøgelsen (< 50 ng/dL). Bemærk: Patienter uden forudgående bilateral orkiektomi skal forblive på luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analog behandling i hele undersøgelsens varighed.
4. Forudgående progression på mindst en anden generation af androgensignalhæmmere inklusive abirateron, apalutamid, darolutamid og/eller enzalutamid.
5. Har modtaget mindst én tidligere linje af taxan-kemoterapi, eller er uegnet til, eller nægter taxan-kemoterapi. Bemærk: Taxane-kemoterapi administreret i indstillingerne Castration Sensitive Prostate Cancer (CSPC) eller Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC) er tilladt.
6. Bivirkninger relateret til tidligere anti-cancerbehandling (eksklusive LHRH-analoger) skal være genvundet til grad <= 1 (bortset fra enhver grad af alopeci og grad <= 2 neuropati).
7. Forudgående strålebehandling er tilladt, hvis den sidste strålebehandling var mere end 2 uger fra start af undersøgelsesbehandling på cyklus 1, dag 1 (C1D1). Bemærk- Deltagerne skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (<=2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom.
8. Mindst tre prostataspecifikke membranantigen (PSMA) positronemissionstomografi (PET) (PSMA PET) ivrige læsioner ved screening af PSMA PET. En positiv læsion er defineret som optagelse over baggrundslever.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Demonstrerer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

    1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

       • absolut neutrofiltal >=1.500/mikroliter (mcL)
       • blodplader >=100.000/mcL
       • hæmoglobin > 9,0 g/dL

    2. Tilstrækkelig leverfunktion:

       • total bilirubin <= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN). Hos patienter med kendt eller mistænkt Gilberts sygdom, direkte bilirubin <= ULN
       • aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) <= 2,5 x institutionel ULN (<= 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
       • alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre-pyrodruevin transaminase (SGPT) <= 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (<= 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)

    3. Tilstrækkelig nyrefunktion:

       • kreatinin <= 1,5 x inden for institutionel øvre grænse for normal OR
       • kreatininclearance Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller 24 timers urinopsamling.
11. Patienter skal anvende passende præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 6 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling. Patienter, der er seksuelt aktive, bør betragte deres kvindelige partner som værende i den fødedygtige alder, hvis hun har oplevet menarche og ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 24 på hinanden følgende måneder) eller ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering. Selv kvinder, der bruger svangerskabsforebyggende hormoner (oralt, implanteret eller injiceret), en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membraner, kondomer, sæddræbende middel) bør anses for at være i den fødedygtige alder. Patienter, der selv har gennemgået vasektomi, bør også anses for at være i den fødedygtige alder. Acceptable præventionsmetoder omfatter kontinuerlig total afholdenhed eller dobbeltbarrieremetode til prævention (f.eks. kondomer brugt sammen med sæddræbende middel eller kondomer brugt med orale præventionsmidler). Periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
12. Patienter skal give samtykke til at overholde anbefalede strålebeskyttelsesforanstaltninger under undersøgelsen.
13. Patienter, der er villige til at gennemgå tumorbiopsi og har mindst én læsion, der er sikkert tilgængelig for tumorbiopsi. Knogle- eller bløddelslæsion er tilladt.

14. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at følgende kriterier alle er opfyldt:

    1. Sidste behandling var > 28 dage før C1D1.
    2. Ingen tegn på nye/progressive hjernemetastaser er observeret på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) opnået under screeningsvinduet
    3. Patienten er klinisk stabil uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling på C1D1.
15. Personer med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
16. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. De novo småcellet neuroendokrin prostatacancer vil ikke være tilladt på grund af formodet lavere PSMA-ekspression i denne tumorundertype. Bemærk - Behandlingsfremkaldt småcellet neuroendokrin prostatacancer påvist i metastatisk tumorbiopsi er ikke udelukket.
2. Bløddelslæsioner (lymfeknuder > 1,5 centimeter (cm) i kort akse, viscerale/bløde vævslæsioner > 1 cm) på screening Computertomografi (CT), som er negative på PSMA PET. Bemærk: Negative læsioner på PSMA PET er defineret som dem med optagelse under baggrundsleveren.
3. Har modtaget andre systemiske anti-cancer-terapier administreret inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Bemærk: LHRH-analoger er undtagelsen.
4. Ubehandlede hjernemetastaser ved studiestart.
5. Modtagelse af tidligere PSMA-rettet behandling (f.eks. strålebehandling, immunterapi eller antistof-lægemiddelkonjugat).
6. Forudgående tilmelding til klinisk undersøgelse, der undersøger Lu-PSMA-baseret radioligandterapi.
7. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-Programmeret celledødsligand 2 (PD-L2) middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-celle receptor ( fx cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen på C1D1. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
9. Modtagelse af > 2 linjer med tidligere taxan-baseret kemoterapi.
10. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
11. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) eller behandling med lægemidler (f.eks. neomercazol, carbimazol osv.), der virker til at reducere dannelsen af ​​thyreoideahormon ved en hyperfungerende skjoldbruskkirtlen (f.eks. ved Graves' sygdom) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af en autoimmun sygdom.
12. Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling med en prednisonækvivalent dosis på > 10 mg dagligt eller anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Har en historie med (ikke-infektiøs) ≥ grad 2 pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der har krævet steroider inden for de seneste 2 år, eller har nuværende ≥ grad 1 pneumonitis/interstitiel lungesygdom på tidspunktet for studietilmeldingen.
14. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af studielægemidlet på C1D1. Bemærk - Administration af en dræbt vaccine er tilladt.
15. Patienter, der på grund af alder, generel medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller fysiologisk status ikke kan give gyldigt informeret samtykke.

16. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

    1. Ukontrolleret eller enhver New York Heart Association Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt.
    2. Ukontrolleret angina, historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller slagtilfælde inden for 6 måneder før studiestart.
    3. Klinisk signifikante arytmier, der ikke kontrolleres af medicin. Bemærk: Kronisk frekvenskontrolleret eller paroxysmal atrieflimren/fladder er ikke en udelukkelse af undersøgelsesdeltagelse.
17. Tidligere ekstern strålestråling, der involverer > 25 procent (%) af knoglemarven eller inden for 14 dage efter start af protokolbehandling på C1D1.
18. Større operation inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling på C1D1. Mindre procedurer (f.eks. biopsi, grå stærkirurgi, stentplacering, endoskopi) betragtes ikke som større operationer.
19. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika inden for 7 dage før C1D1.
20. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Bemærk: Screening er ikke påkrævet.

21. Har en kendt historie med Hepatitis B-infektion (defineret som Hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) reaktiv) eller kendt aktiv Hepatitis C-virusinfektion (defineret som (HCV RNA) [kvalitativ] påvist, med følgende undtagelser:

    1. deltagere, der er HbsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget hepatitis B-virus (HBV) antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før studiestart
    2. deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion er berettiget, hvis HCV-virusmængden ikke kan påvises ved screening. Deltagerne skal have gennemført helbredende antiviral behandling mindst 4 uger før studiestart.
22. Har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB).
23. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
24. Anamnese med blødende diatese og i øjeblikket i anti-koagulationsbehandling, som ikke sikkert kan afbrydes til tumorbiopsiproceduren.
25. Enhver betingelse, der efter hovedefterforskerens opfattelse ville forringe deltagerens evne til at overholde undersøgelsesprocedurer.