Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata resistente à castração

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma de próstata histologicamente confirmado que é câncer de próstata metastático resistente à castração progressivo pelos critérios do Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) no momento da entrada no estudo.
2. Participantes do sexo masculino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Nível castrado de testosterona sérica na entrada do estudo (< 50 ng/dL). Nota: Pacientes sem orquiectomia bilateral anterior devem permanecer em tratamento com análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) durante o estudo.
4. Progressão prévia em pelo menos um inibidor de sinalização androgênica de segunda geração, incluindo abiraterona, apalutamida, darolutamida e/ou enzalutamida.
5. Ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia com taxano, ou não estar apto para, ou recusar a quimioterapia com taxano. Nota: É permitida a quimioterapia com taxano administrada no cenário de Câncer de Próstata Sensível à Castração (CSPC) ou Câncer de Próstata Resistente à Castração (CRPC).
6. Os eventos adversos relacionados ao tratamento anticancerígeno anterior (excluindo análogos de LHRH) devem ter recuperado para Grau <= 1 (exceto para qualquer grau de alopecia e neuropatia de grau <= 2).
7. A radioterapia prévia é permitida se o último tratamento de radioterapia foi superior a 2 semanas desde o início do tratamento do estudo no ciclo 1, dia 1 (C1D1). Observação: os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (<= 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
8. Pelo menos três Prostate-Specific Membrane Antígeno (PSMA) Positron Emission Tomography (PET) (PSMA PET) lesão ávida na triagem PSMA PET. Uma lesão positiva é definida como captação acima do fígado de fundo.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Demonstra função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

    1. Função adequada da medula óssea:

       • contagem absoluta de neutrófilos >=1.500/microlitro (mcL)
       • plaquetas >=100.000/mcL
       • hemoglobina > 9,0 g/dL

    2. Função hepática adequada:

       • bilirrubina total <= 1,5 x limite superior do normal (LSN). Em pacientes com doença de Gilbert conhecida ou suspeita, bilirrubina direta <= LSN
       • aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) <= 2,5 x LSN institucional (<= 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
       • alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) <= 2,5 x limite superior normal institucional (<= 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)

    3. Função renal adequada:

       • creatinina <= 1,5 x dentro do limite superior institucional de normal OU
       • depuração de creatinina Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2, calculado usando a equação de Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas.
11. As pacientes devem usar métodos contraceptivos apropriados durante o tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após o último tratamento do estudo. Pacientes sexualmente ativas devem considerar sua parceira como tendo potencial para engravidar se ela teve menarca e não está na pós-menopausa (definida como amenorréia > 24 meses consecutivos) ou não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida. Mesmo as mulheres que usam hormônios contraceptivos (orais, implantados ou injetados), um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragmas, preservativos, espermicida) devem ser consideradas como tendo potencial para engravidar. Pacientes que foram submetidas à vasectomia também devem ser consideradas como tendo potencial para engravidar. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência total contínua ou método de controle de natalidade de barreira dupla (por exemplo, preservativos usados ​​com espermicida ou preservativos usados ​​com contraceptivos orais). Abstinência periódica e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.
12. Os pacientes devem fornecer consentimento para cumprir as precauções de radioproteção recomendadas durante o estudo.
13. Pacientes dispostos a fazer biópsia tumoral e que tenham pelo menos uma lesão acessível com segurança à biópsia tumoral. Lesões ósseas ou de tecidos moles são permitidas.

14. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    1. O último tratamento foi > 28 dias antes de C1D1.
    2. Nenhuma evidência de metástases cerebrais novas/progressivas é observada na ressonância magnética (MRI) obtida durante a janela de triagem
    3. O paciente está clinicamente estável sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo em C1D1.
15. Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
16. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. O câncer de próstata neuroendócrino de células pequenas de novo não será permitido devido à menor expressão de PSMA neste subtipo de tumor. Nota: O câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células emergente do tratamento detectado na biópsia de tumor metastático não é excluído.
2. Lesões de tecidos moles (linfonodos > 1,5 centímetro (cm) no eixo curto, lesões viscerais/de tecidos moles > 1 cm) na triagem Tomografia computadorizada (TC) que são negativas no PSMA PET. Nota: As lesões negativas no PSMA PET são definidas como aquelas com captação abaixo do fígado de fundo.
3. Recebeu outras terapias anticancerígenas sistêmicas administradas em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do início do tratamento do estudo. Nota: Os análogos de LHRH são a exceção.
4. Metástases cerebrais não tratadas na entrada do estudo.
5. Recebimento de tratamento anterior dirigido por PSMA (por exemplo, radioterapia, imunoterapia ou conjugado anticorpo-droga).
6. Inscrição prévia em estudo clínico investigando a terapia com radioligantes à base de Lu-PSMA.
7. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-ligante de morte celular programada 2 (PD-L2) ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T ( por exemplo, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo em C1D1. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
9. Recebimento de > 2 linhas de quimioterapia anterior à base de taxano.
10. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
11. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Nota: Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) ou tratamento com medicamentos (por exemplo, neomercazol, carbimazol etc.) A glândula tireóide (por exemplo, na doença de Graves) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico de uma doença autoimune.
12. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos em uma dose equivalente de prednisona de > 10 mg diariamente ou outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
13. Tem um histórico de (não infecciosa) ≥ grau 2 pneumonite/doença pulmonar intersticial que exigiu esteroides nos últimos 2 anos ou tem ≥ grau 1 pneumonite/doença pulmonar intersticial atual no momento da inscrição no estudo.
14. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo em C1D1. Nota-A administração de uma vacina morta é permitida.
15. Pacientes que devido à idade, condição médica ou psiquiátrica geral ou estado fisiológico não podem dar consentimento informado válido.

16. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou de classe 3 ou 4 da New York Heart Association.
    2. Angina não controlada, história de infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
    3. Arritmias clinicamente significativas não controladas por medicamentos. Nota: A fibrilação/flutter atrial paroxística ou controlada por frequência crônica não é uma exclusão para a participação no estudo.
17. Radiação de feixe externo anterior envolvendo > 25 por cento (%) da medula óssea ou dentro de 14 dias após o início da terapia de protocolo em C1D1.
18. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias do tratamento do estudo. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo em C1D1. Procedimentos menores (por exemplo, biópsia, cirurgia de catarata, colocação de stent, endoscopia) não são considerados cirurgia de grande porte.
19. Tem uma infecção ativa que requer antibióticos intravenosos nos 7 dias anteriores ao C1D1.
20. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nota: Triagem não necessária.

21. Tem um histórico conhecido de infecção por Hepatite B (definida como antígeno de superfície de Hepatite B (HBsAg) reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da Hepatite C (definida como (HCV RNA) [qualitativo] detectado, com as seguintes exceções:

    1. os participantes que são HbsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral do vírus da hepatite B (HBV) por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral indetectável do HBV antes da entrada no estudo
    2. participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem. Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
22. Tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo.
23. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
24. História de diátese hemorrágica e atualmente em terapia anticoagulante que não pode ser descontinuada com segurança para o procedimento de biópsia do tumor.
25. Qualquer condição que, na opinião do Pesquisador Principal, prejudique a capacidade do participante de cumprir os procedimentos do estudo.