Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego, który jest postępującym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami według kryteriów grupy roboczej 3 badań klinicznych raka gruczołu krokowego (PCWG3) w momencie włączenia do badania.
2. Uczestnicy płci męskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają ukończone 18 lat.
3. Kastracyjny poziom testosteronu w surowicy na początku badania (< 50 ng/dl). Uwaga: Pacjenci bez wcześniejszej obustronnej orchiektomii muszą pozostać na leczeniu analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przez cały czas trwania badania.
4. Wcześniejsza progresja na co najmniej jednym inhibitorze sygnalizacji androgenowej drugiej generacji, w tym abirateron, apalutamid, darolutamid i/lub enzalutamid.
5. Otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię chemioterapii taksanami, nie kwalifikują się lub odmawiają chemioterapii taksanami. Uwaga: Chemioterapia taksanem podawana w warunkach raka gruczołu krokowego wrażliwego na kastrację (CSPC) lub raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) jest dozwolona.
6. Zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym (z wyłączeniem analogów LHRH) musiały ustąpić do stopnia <= 1 (z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia i neuropatii stopnia <= 2).
7. Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona, ​​jeśli ostatni zabieg radioterapii był dłuższy niż 2 tygodnie od rozpoczęcia leczenia w ramach badania w cyklu 1, dzień 1 (C1D1). Uwaga – uczestnicy muszą być wyleczeni ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Jednotygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (<=2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
8. Co najmniej trzy zmiany w pozytonowej tomografii emisyjnej (PSMA) specyficzne dla gruczołu krokowego (PSMA) (PSMA PET) podczas badania przesiewowego PSMA PET. Dodatnia zmiana jest zdefiniowana jako wychwyt powyżej tła wątrobowego.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Wykazuje odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą definicją:

    1. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

       • bezwzględna liczba neutrofili >=1500/mikrolitr (ml)
       • płytki krwi >=100 000/ml
       • hemoglobina > 9,0 g/dl

    2. Odpowiednia czynność wątroby:

       • bilirubina całkowita <= 1,5 x górna granica normy (GGN). U pacjentów z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby Gilberta stężenie bilirubiny bezpośredniej <= GGN
       • aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy <= 2,5 x GGN w placówce (<= 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
       • aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy <= 2,5 x górna granica normy w danej instytucji (<= 5 x górna granica normy u pacjentów z przerzutami do wątroby)

    3. Odpowiednia czynność nerek:

       • kreatynina <= 1,5 x w ramach obowiązującej w placówce górnej granicy normy OR
       • klirens kreatyniny Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, obliczone przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnej zbiórki moczu.
11. Pacjenci muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas leczenia badanego leku i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu badanym lekiem. Pacjentki aktywne seksualnie powinny uznać swoją partnerkę za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli wystąpiła u niej pierwsza miesiączka i nie jest po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki > 24 kolejnych miesięcy) lub nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej. Nawet kobiety stosujące hormony antykoncepcyjne (doustne, wszczepione lub w zastrzykach), wkładki wewnątrzmaciczne lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) należy uznać za zdolne do zajścia w ciążę. Pacjenci, którzy sami przeszli wazektomię, również powinni być uważani za zdolnych do zajścia w ciążę. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują ciągłą całkowitą abstynencję lub metodę podwójnej bariery antykoncepcyjnej (np. prezerwatywy stosowane ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywy stosowane z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi). Okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
12. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie zalecanych środków ostrożności w zakresie ochrony radiologicznej podczas badania.
13. Pacjenci, którzy chcą poddać się biopsji guza i mają co najmniej jedną zmianę bezpiecznie dostępną do biopsji guza. Dopuszczalna jest zmiana kości lub tkanki miękkiej.

14. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

    1. Ostatnie leczenie miało miejsce > 28 dni przed C1D1.
    2. W obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) uzyskanym w oknie przesiewowym nie obserwuje się żadnych nowych/postępujących przerzutów do mózgu
    3. Stan kliniczny pacjenta jest stabilny i nie wymaga leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku na C1D1.
15. Do tego badania kwalifikują się osoby z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
16. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. De novo drobnokomórkowy neuroendokrynny rak prostaty nie będzie dozwolony ze względu na przypuszczalnie niższą ekspresję PSMA w tym podtypie nowotworu. Uwaga: Nie wyklucza się wystąpienia drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka prostaty wykrytego w wyniku biopsji guza z przerzutami.
2. Zmiany w tkankach miękkich (węzły chłonne > 1,5 centymetra (cm) w osi krótkiej, zmiany trzewne/tkanek miękkich > 1 cm) w przesiewowej tomografii komputerowej (CT), które są ujemne w PSMA PET. Uwaga: Zmiany ujemne na PSMA PET definiuje się jako zmiany z wychwytem poniżej tła wątrobowego.
3. Otrzymał inne ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe podane w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uwaga: analogi LHRH są wyjątkiem.
4. Nieleczone przerzuty do mózgu na początku badania.
5. Otrzymanie wcześniejszego leczenia ukierunkowanego na PSMA (np. radioterapii, immunoterapii lub koniugatu przeciwciało-lek).
6. Wcześniejsza rejestracja do badania klinicznego nad terapią radioligandem na bazie Lu-PSMA.
7. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-ligandem programowanej śmierci komórki 2 (PD-L2) lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T ( np. cytotoksyczne białko 4 związane z limfocytami T (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku na C1D1. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
9. Otrzymanie > 2 linii wcześniejszej chemioterapii opartej na taksanach.
10. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) lub leczenie lekami (np. neomerkazolem, karbimazolem itp.), których działanie polega na zmniejszeniu wytwarzania hormonu tarczycy przez nadczynność tarczycy (np. w chorobie Gravesa-Basedowa) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego choroby autoimmunologicznej.
12. Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje systemową terapię sterydową w dawce równoważnej prednizonowi > 10 mg na dobę lub inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc stopnia ≥ 2, która wymagała sterydów w ciągu ostatnich 2 lat lub ma zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc stopnia ≥ 1 w momencie włączenia do badania.
14. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku na C1D1. Uwaga: podanie zabitej szczepionki jest dozwolone.
15. Pacjenci, którzy ze względu na wiek, ogólny stan zdrowia lub stan psychiczny lub stan fizjologiczny nie mogą wyrazić ważnej świadomej zgody.

16. Ma klinicznie istotną chorobę układu krążenia, w tym między innymi:

    1. Niekontrolowana lub dowolna zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association.
    2. Niekontrolowana dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa lub udar w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    3. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami. Uwaga: Przewlekłe kontrolowane lub napadowe migotanie/trzepotanie przedsionków nie wyklucza udziału w badaniu.
17. Wcześniejsze napromienianie wiązką zewnętrzną obejmujące > 25 procent (%) szpiku kostnego lub w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem na C1D1.
18. Poważna operacja w ciągu 28 dni od leczenia w ramach badania. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem badanego leczenia na C1D1. Drobne zabiegi (np. biopsja, operacja usunięcia zaćmy, umieszczenie stentu, endoskopia) nie są uważane za poważną operację.
19. Ma aktywną infekcję wymagającą dożylnych antybiotyków w ciągu 7 dni przed C1D1.
20. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Uwaga: Badanie przesiewowe nie jest wymagane.

21. W przeszłości wykryto zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako (HCV RNA) [jakościowo], z następującymi wyjątkami:

    1. uczestnicy, którzy są HbsAg dodatni, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed włączeniem do badania
    2. uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych. Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
22. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
23. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
24. Skaza krwotoczna w wywiadzie i aktualna terapia przeciwzakrzepowa, której nie można bezpiecznie przerwać w celu wykonania biopsji guza.
25. Wszelkie warunki, które w opinii głównego badacza mogłyby osłabić zdolność uczestnika do przestrzegania procedur badania.