Pembrolizumab más 177Lu-PSMA-617 en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente que es cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresivo según los criterios del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) en el momento del ingreso al estudio.
2. Participantes masculinos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Nivel de castración de testosterona sérica al ingreso al estudio (< 50 ng/dL). Nota: Los pacientes sin orquiectomía bilateral previa deben permanecer en tratamiento con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante la duración del estudio.
4. Progresión previa con al menos un inhibidor de la señalización de andrógenos de segunda generación, incluidos abiraterona, apalutamida, darolutamida y/o enzalutamida.
5. Ha recibido al menos una línea anterior de quimioterapia con taxanos, o no es apto para recibir quimioterapia con taxanos o la rechaza. Nota: Se permite la quimioterapia con taxanos administrada en el entorno de cáncer de próstata sensible a la castración (CSPC) o cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC).
6. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento anticancerígeno previo (excluyendo los análogos de LHRH) deben haberse recuperado a Grado <= 1 (excepto cualquier alopecia de grado y neuropatía de grado <= 2).
7. Se permite la radioterapia previa si el último tratamiento de radioterapia fue superior a 2 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio en el ciclo 1, día 1 (C1D1). Nota: los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (<= 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
8. Al menos tres lesiones ávidas de la tomografía por emisión de positrones (PET) del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) (PSMA PET) en la detección de PSMA PET. Una lesión positiva se define como captación por encima del hígado de fondo.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Demuestra una función adecuada de los órganos como se define a continuación:

    1. Función adecuada de la médula ósea:

       • recuento absoluto de neutrófilos >=1500/microlitro (mcL)
       • plaquetas >=100,000/mcL
       • hemoglobina > 9,0 g/dL

    2. Función hepática adecuada:

       • bilirrubina total <= 1,5 x límite superior de lo normal (ULN). En pacientes con enfermedad de Gilbert conocida o sospechada, bilirrubina directa <= LSN
       • aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) <= 2,5 x ULN institucional (<= 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
       • alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) <= 2,5 x límite superior normal institucional (<= 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas)

    3. Función renal adecuada:

       • creatinina <= 1,5 x dentro del límite superior institucional de lo normal O
       • aclaramiento de creatinina Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2, calculado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o la recolección de orina de 24 horas.
11. Los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del estudio. Los pacientes que son sexualmente activos deben considerar que su pareja femenina está en edad fértil si ha experimentado la menarquia y no es posmenopáusica (definida como amenorrea > 24 meses consecutivos) o no se ha sometido a una esterilización quirúrgica exitosa. Incluso las mujeres que usan hormonas anticonceptivas (orales, implantadas o inyectadas), un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragmas, condones, espermicida) deben considerarse en edad fértil. Los pacientes que se han sometido a la vasectomía también deben considerarse en edad fértil. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia total continua o el método anticonceptivo de doble barrera (p. ej., condones usados ​​con espermicida o condones usados ​​con anticonceptivos orales). La abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
12. Los pacientes deben dar su consentimiento para cumplir con las precauciones de radioprotección recomendadas durante el estudio.
13. Pacientes que deseen someterse a una biopsia tumoral y que tengan al menos una lesión accesible de manera segura para la biopsia tumoral. Se permite lesión ósea o de partes blandas.

14. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles siempre que se cumplan los siguientes criterios:

    1. El último tratamiento fue > 28 días antes de C1D1.
    2. No se observa evidencia de metástasis cerebrales nuevas/progresivas en la resonancia magnética nuclear (RMN) obtenida durante la ventana de selección
    3. El paciente está clínicamente estable sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio en C1D1.
15. Las personas con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
16. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. No se permitirá el cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas de novo debido a la supuesta expresión más baja de PSMA en este subtipo de tumor. Nota: No se excluye el cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas emergente del tratamiento detectado en una biopsia de tumor metastásico.
2. Lesiones de tejidos blandos (ganglios linfáticos > 1,5 centímetros (cm) en eje corto, lesiones viscerales/tejidos blandos > 1 cm) en la tomografía computarizada (TC) de cribado que son negativas en la PET con PSMA. Nota: Las lesiones negativas en la PET con PSMA se definen como aquellas con captación por debajo del hígado de fondo.
3. Ha recibido otras terapias sistémicas contra el cáncer administradas dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del estudio. Nota: los análogos de LHRH son la excepción.
4. Metástasis cerebrales no tratadas al ingreso al estudio.
5. Recepción de tratamiento previo dirigido por PSMA (por ejemplo, radioterapia, inmunoterapia o conjugado de anticuerpo y fármaco).
6. Inscripción previa en un estudio clínico que investiga la terapia con radioligandos basada en Lu-PSMA.
7. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-ligando de muerte celular programada 2 (PD-L2) o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor ( por ejemplo, proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en C1D1. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
9. Recepción de > 2 líneas de quimioterapia previa basada en taxanos.
10. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: Terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) o tratamiento con fármacos (p. ej., neomercazol, carbimazol, etc.) que funcionan para disminuir la generación de hormona tiroidea por un hiperfuncionamiento la glándula tiroides (p. ej., en la enfermedad de Graves) no se considera una forma de tratamiento sistémico de una enfermedad autoinmune.
12. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos a una dosis equivalente de prednisona de > 10 mg al día u otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial de grado ≥ 2 (no infecciosa) que requirió esteroides en los últimos 2 años o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial de grado ≥ 1 actual en el momento de la inscripción en el estudio.
14. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1. Nota: se permite la administración de una vacuna muerta.
15. Pacientes que por su edad, condición médica o psiquiátrica general o estado fisiológico no puedan dar un consentimiento informado válido.

16. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, pero no se limita a:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o cualquier clase 3 o 4 de la New York Heart Association.
    2. Angina no controlada, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
    3. Arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación. Nota: La fibrilación/aleteo auricular paroxístico o de frecuencia controlada crónica no es una exclusión de la participación en el estudio.
17. Radiación de haz externo anterior que involucró > 25 por ciento (%) de la médula ósea o dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia de protocolo en C1D1.
18. Cirugía mayor dentro de los 28 días del tratamiento del estudio. Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio en C1D1. Los procedimientos menores (p. ej., biopsia, cirugía de cataratas, colocación de stent, endoscopia) no se consideran cirugía mayor.
19. Tiene una infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de los 7 días anteriores a C1D1.
20. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No se requiere evaluación.

21. Tiene antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como (HCV RNA) [cualitativa] detectada, con las siguientes excepciones:

    1. los participantes que son HbsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el virus de la hepatitis B (VHB) durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de ingresar al estudio
    2. los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección. Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.
22. Tiene antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa.
23. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
24. Antecedentes de diátesis hemorrágica y tratamiento anticoagulante actual que no puede suspenderse de manera segura para el procedimiento de biopsia del tumor.
25. Cualquier condición que, en opinión del Investigador Principal, pueda afectar la capacidad del participante para cumplir con los procedimientos del estudio.