Pembrolizumab Plus 177Lu-PSMA-617 bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom dat progressieve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is volgens criteria van Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) op het moment van deelname aan het onderzoek.
2. Mannelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Castratieniveau van serumtestosteron bij aanvang van het onderzoek (< 50 ng/dL). Opmerking: Patiënten zonder voorafgaande bilaterale orchiectomie moeten gedurende de duur van het onderzoek een behandeling met een analoog van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) ondergaan.
4. Eerdere progressie op ten minste één androgeensignaleringsremmer van de tweede generatie, waaronder abirateron, apalutamide, darolutamide en/of enzalutamide.
5. Ten minste één eerdere reeks taxaanchemotherapie hebben gekregen, of ongeschikt zijn voor taxaanchemotherapie of deze weigeren. Opmerking: taxaanchemotherapie toegediend in de setting van castratiegevoelige prostaatkanker (CSPC) of castratieresistente prostaatkanker (CRPC) is toegestaan.
6. Bijwerkingen gerelateerd aan eerdere antikankerbehandeling (exclusief LHRH-analogen) moeten hersteld zijn tot graad <= 1 (behalve alopecia graad en graad <= 2 neuropathie).
7. Voorafgaande radiotherapie is toegestaan ​​als de laatste radiotherapiebehandeling meer dan 2 weken geleden was vanaf het begin van de studiebehandeling op cyclus 1, dag 1 (C1D1). Opmerking- Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (<= 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
8. Ten minste drie prostaatspecifieke membraanantigeen (PSMA) positronemissietomografie (PET) (PSMA PET) enthousiaste laesies bij screening van PSMA PET. Een positieve laesie wordt gedefinieerd als opname boven de achtergrondlever.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus <= 1 (Karnofsky >= 60%).

10. Demonstreert een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Adequate beenmergfunctie:

       • absoluut aantal neutrofielen >=1.500/microliter (mcL)
       • bloedplaatjes >=100.000/mcL
       • hemoglobine > 9,0 g/dl

    2. Adequate leverfunctie:

       • totaal bilirubine <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN). Bij patiënten met bekende of vermoede ziekte van Gilbert, direct bilirubine <= ULN
       • aspartaataminotransferase (AST)/serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) <= 2,5 x institutionele ULN (<= 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
       • alanineaminotransferase (ALT)/serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT) <= 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (<= 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)

    3. Adequate nierfunctie:

       • creatinine <= 1,5 x binnen institutionele bovengrens van normaal OF
       • creatinineklaring Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of 24-uurs urineverzameling.
11. Patiënten moeten geschikte anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste studiebehandeling. Patiënten die seksueel actief zijn, moeten hun vrouwelijke partner als vruchtbaar beschouwen als zij de menarche heeft doorgemaakt en niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe > 24 opeenvolgende maanden) of geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan. Zelfs vrouwen die anticonceptiehormonen gebruiken (oraal, geïmplanteerd of geïnjecteerd), een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma's, condooms, zaaddodend middel) moeten worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden. Patiënten die zelf een vasectomie hebben ondergaan, moeten ook worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer continue totale onthouding of anticonceptie met dubbele barrière (bijv. Condooms gebruikt met zaaddodend middel of condooms gebruikt met orale anticonceptiva). Periodieke onthouding en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
12. Patiënten moeten toestemming geven om te voldoen aan de aanbevolen voorzorgsmaatregelen voor stralingsbescherming tijdens het onderzoek.
13. Patiënten die een tumorbiopsie willen ondergaan en ten minste één laesie hebben die veilig toegankelijk is voor tumorbiopsie. Beschadiging van bot of zacht weefsel is toegestaan.

14. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking, mits aan de volgende criteria wordt voldaan:

    1. De laatste behandeling was > 28 dagen voorafgaand aan C1D1.
    2. Er is geen bewijs van nieuwe/progressieve hersenmetastasen waargenomen op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) verkregen tijdens het screeningvenster
    3. Patiënt is klinisch stabiel zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling op C1D1.
15. Individuen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
16. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. De novo kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker zal niet worden toegestaan ​​vanwege vermeende lagere PSMA-expressie in dit tumorsubtype. Opmerking: bij de behandeling optredende kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker die wordt gedetecteerd in een gemetastaseerde tumorbiopsie, is niet uitgesloten.
2. Weke delen laesies (lymfeklieren > 1,5 centimeter (cm) in korte as, viscerale/weke delen laesies > 1 cm) bij screening Gecomputeriseerde tomografie (CT) die negatief zijn op PSMA PET. Opmerking: Negatieve laesies op PSMA PET worden gedefinieerd als laesies met opname onder de achtergrondlever.
3. Andere systemische antikankertherapieën heeft gekregen die zijn toegediend binnen 14 dagen, of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is, voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Opmerking: LHRH-analogen zijn de uitzondering.
4. Onbehandelde hersenmetastasen bij aanvang van de studie.
5. Ontvangst van eerdere PSMA-gerichte behandeling (bijv. Radiotherapie, immunotherapie of conjugaat van antilichaam en geneesmiddel).
6. Voorafgaande inschrijving voor klinische studie naar op Lu-PSMA gebaseerde radioligandtherapie.
7. eerder is behandeld met een middel tegen PD-1, anti-PD-L1 of anti-geprogrammeerd celdood-ligand 2 (PD-L2) of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor ( bijv. cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).
8. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling op C1D1. Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
9. Ontvangst van > 2 regels eerdere op taxaan gebaseerde chemotherapie.
10. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
11. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Opmerking: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) of behandeling met geneesmiddelen (bijv. neomercazol, carbimazol, enz.) die de aanmaak van schildklierhormoon verminderen door een hyperfunctionerend schildklier (bijvoorbeeld bij de ziekte van Graves) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling van een auto-immuunziekte.
12. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdetherapie met een prednison-equivalente dosis van> 10 mg per dag of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ≥ graad 2 pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren in de afgelopen 2 jaar of heeft huidige ≥ graad 1 pneumonitis/interstitiële longziekte op het moment van inschrijving in het onderzoek.
14. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1 een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Opmerking: Toediening van een gedood vaccin is toegestaan.
15. Patiënten die vanwege leeftijd, algemene medische of psychiatrische toestand of fysiologische status geen geldige geïnformeerde toestemming kunnen geven.

16. Heeft klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot:

    1. Ongecontroleerd of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 van de New York Heart Association.
    2. Ongecontroleerde angina pectoris, voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of beroerte binnen 6 maanden voor aanvang van de studie.
    3. Klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie. Opmerking: Chronische frequentiegecontroleerde of paroxismale atriale fibrillatie/flutter is geen uitsluiting van deelname aan het onderzoek.
17. Eerdere uitwendige bestraling met > 25 procent (%) van het beenmerg of binnen 14 dagen na aanvang van protocoltherapie op C1D1.
18. Grote operatie binnen 28 dagen na studiebehandeling. Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling op C1D1 beginnen. Kleine ingrepen (bijv. biopsie, cataractchirurgie, plaatsing van een stent, endoscopie) worden niet als grote ingrepen beschouwd.
19. Heeft een actieve infectie die intraveneuze antibiotica vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1.
20. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: screening niet vereist.

21. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als (HCV RNA) [kwalitatief] gedetecteerd, met de volgende uitzonderingen:

    1. deelnemers die HbsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken antivirale therapie met het hepatitis B-virus (HBV) hebben gekregen en een niet-detecteerbare HBV-virale lading hebben voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    2. deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking als de HCV-virale belasting niet detecteerbaar is bij de screening. Deelnemers moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie curatieve antivirale therapie hebben ondergaan.
22. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis (tbc).
23. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
24. Geschiedenis van bloedingsdiathese en momenteel op antistollingstherapie die niet veilig kan worden stopgezet voor de tumorbiopsieprocedure.
25. Elke omstandigheid die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, het vermogen van de deelnemer om aan de onderzoeksprocedures te voldoen, zou aantasten.