AU409 pro léčbu pokročilého primárního karcinomu jater nebo solidního nádoru s jaterním metastatickým onemocněním

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let
• Pacienti musí mít histopatologicky/cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, který je refrakterní ke standardním terapeutickým možnostem, nebo pro který neexistují žádné standardní terapeutické možnosti. Selhání všech schválených terapií, které mají okrajový dopad na přežití, se nevyžaduje, pokud ošetřující lékař usoudí, že léčba ve studii je pro subjekt vhodná a doloží, že se subjekt rozhodl odložit schválené terapie
• Během části se zvyšováním dávky musí mít pacienti primární malignitu jater (včetně hepatocelulárního karcinomu nebo cholangiokarcinomu) NEBO solidní nádor s dominantním onemocněním jater; jaterní dominantní onemocnění je definováno jako většina nádorové zátěže v játrech podle hodnocení zkoušejícího A ne více než dvě extrahepatální místa onemocnění (místo onemocnění označuje orgán nebo systém). Během části studie s expanzí dávky může být způsobilost omezena na jeden nebo více typů nádorů v závislosti na zjištěních z fáze eskalace dávky; to bude upřesněno v pozměňovacím návrhu
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Pacient se musí zotavit z jakýchkoli toxických účinků předchozí chemoterapie, cílené terapie nebo radioterapie, jak bylo hodnoceno zkoušejícím na =< stupeň 1 (kromě alopecie). Reziduální senzorická neuropatie =< stupeň 2 je povolen. Zbytkové endokrinní nežádoucí příhody (jako je hypotyreóza nebo hypoadrenalismus), které lze zvládnout substituční léčbou, jsou povoleny
• Předchozí chemoterapie/radioterapie/cílená/imunoterapie by měla být dokončena alespoň 4 týdny před zahájením podávání AU409 nebo pět poločasů, podle toho, co je kratší (kromě paliativní radiační terapie, která by měla být dokončena >= 14 dní před studií vstup)
• Odhadovaná délka života pacientů musí být nejméně 3 měsíce

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii. Mužský účastník musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během období intervence a po dobu 60 dnů po poslední dávce AU409 a během tohoto období se zdržet darování spermatu. WOCBP se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné, nekojí a souhlasí s tím, že budou během období intervence studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce AU409 dodržovat pokyny pro antikoncepci

  • Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)
• Pacienti musí v rámci informovaného souhlasu souhlasit s tím, že podstoupí jaterní biopsii (u podskupiny pacientů zařazených na úrovni dávky 4 a vyšší) a že poskytnou krev pro farmakokinetickou analýzu
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8 g/dl (předchozí transfuze je povolena, pokud je dokončena 2 týdny před screeningem a hemoglobin zůstává >= 8 g/dl)
• Pro pacienty s HCC se slezinnou sekvestrací: ANC >= 1000/mm^3
• Pro pacienty s HCC se slezinnou sekvestrací: krevní destičky >= 70 000
• Vypočtená clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2. Pro výpočet clearance kreatininu by měla být použita skutečná tělesná hmotnost (např. pomocí Cockroft-Gaultova vzorce). U subjektů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 30 kg/m^2 by měla být místo toho použita štíhlá tělesná hmotnost
• Celkový bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (jedinci se známým Gilbertovým onemocněním jaterních funkcí mohou mít bilirubin až 2 násobek ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) = < 3 X ULN; nebo AST/ALT = < 5 X ULN, pokud má pacient nádory jater
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,8násobek horní hranice normálu (pokud pacient není na antikoagulaci)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří měli přecitlivělost na pentamidin nebo na kteroukoli pomocnou látku AU409
• Léčba jinými protinádorovými terapiemi (včetně chirurgického zákroku, radiační terapie, chemoterapie, antiangiogenní terapie, cílené terapie nebo radiofrekvenční ablační terapie atd.) nebo experimentální terapie do 28 dnů před vstupem do studie (s výjimkou paliativní radiační terapie, která by měla být dokončena >= 14 dní před vstupem do studie)
• Pacienti s hepatocelulárním karcinomem s Child-Pugh skóre >= B7
• Pacienti se známými metastázami do centrálního nervového systému, které jsou neléčené nebo symptomatické; pacienti s léčenými mozkovými metastázami (dokončenými >= 30 dnů před screeningem) jsou povoleni za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a neužívají steroidy
• Pacient s anamnézou následujících 6 měsíců před cyklem 1 den 1: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná hypertenze klinicky významná srdeční dysrytmie, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo záchvatová porucha. Fibrilace síní je povolena, pokud je frekvence kontrolována
• Pacienti, kteří mají korigovaný interval QT (QTc) na > 470 ms (Fredericia rovnice) na 2 ze 3 elektrokardiogramů (EKG) (pokud má první EKG QTc < 470, není třeba opakovat, pokud má první EKG QTc > 470 opakování dvakrát, celkem 3 EKG)
• Pacienti, kteří jsou na terapeutické antikoagulaci warfarinem; pacienti s terapeutickými dávkami nízkomolekulárních heparinů nebo inhibitorů faktoru Xa jsou však způsobilí
• Pacient s anamnézou gastrointestinálního chirurgického zákroku nebo malabsorpčních stavů, které mohou změnit absorpci léků a/nebo způsobit rychlý tranzit (jako je totální gastrektomie, resekce tenkého střeva atd.)
• Pacienti, kteří mají známou aktivní hepatitidu B. Pacienti s chronickou hepatitidou B, kteří jsou na antivirové terapii a mají virovou nálož hepatitidy B = < 500 IU/ml, se mohou zúčastnit studie. Pacienti s chronickou hepatitidou C jsou povoleni
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující léčbu (kromě hepatitidy B a C, jak je uvedeno výše), včetně známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Pacienti, kteří mají souběžná onemocnění vedoucí k oslabení imunity, včetně chronické léčby kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními látkami
• Pacienti, kteří mají jakýkoli jiný stav, včetně duševní choroby nebo zneužívání návykových látek, o nichž se zkoušející domnívá, že pravděpodobně narušují pacientovu schopnost podepsat informovaný souhlas, spolupracovat a účastnit se studie nebo narušovat interpretaci výsledků
• Pacientky nesmějí být těhotné ani kojící z důvodu možného výskytu vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.
• U pacientů, kteří užívají léky, které jsou považovány za silné induktory nebo inhibitory izoenzymů cytochromu P450, by měly být tyto léky vysazeny nebo nahrazeny. Těmto lékům je třeba se vyhnout po dobu jednoho týdne před první dávkou léčby a během účasti ve studii. Pokud jsou tyto léky pro pacienta nezbytně nutné a nelze je nahradit, lze registraci zvážit případ od případu, pokud je to v nejlepším zájmu pacienta a po projednání s hlavním zkoušejícím (PI).