AU409 för behandling av avancerad primär levercancer eller solid tumör med levermetastaserande sjukdom

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år gammal
• Patienter måste ha histopatologiskt/cytologiskt bekräftad avancerad solid tumör, som är motståndskraftig mot standardterapialternativ, eller för vilka det inte finns några standardterapeutiska alternativ. Misslyckande med alla godkända terapier som har en marginell inverkan på överlevnaden krävs inte så länge som den behandlande läkaren anser att behandling i studien är lämplig för ämnet och dokumenterar som försökspersonen väljer att skjuta upp de godkända terapierna
• Under dosökningsdelen måste patienter ha primär levermalignitet (inklusive hepatocellulärt karcinom eller kolangiokarcinom) ELLER en solid tumör med leverdominant sjukdom; leverdominant sjukdom definieras som att huvuddelen av tumörbördan finns i levern per utredares bedömning OCH inte mer än två extrahepatiska sjukdomsställen (sjukdomsställe avser organ eller system). Under dosexpansionsdelen av studien kan valbarheten begränsas till en eller flera tumörtyper beroende på fynden från dosökningsfasen; detta kommer att förtydligas i ett ändringsförslag
• Patienter måste ha prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Patienten måste ha återhämtat sig från eventuella toxiska effekter av tidigare kemoterapi, riktad terapi eller strålbehandling enligt bedömningen av utredaren till =< grad 1 (förutom alopeci). Resterande sensorisk neuropati =< grad 2 är tillåten. Återstående endokrina biverkningar (som hypotyreos eller hypoadrenalism) som kan hanteras med ersättningsterapi är tillåtna
• Tidigare kemoterapi/strålbehandling/riktad/immunterapibehandling bör ha avslutats minst 4 veckor före start av AU409-administrering, eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast (förutom palliativ strålbehandling som bör avslutas >= 14 dagar före studien inträde)
• Patienter måste ha en beräknad livslängd på minst 3 månader

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten under hela studiedeltagandet. En manlig deltagare måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel under interventionsperioden och i 60 dagar efter den sista dosen av AU409 och avstå från att donera spermier under denna period. WOCBP är berättigade att delta om de inte är gravida, inte ammar och samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under studiens interventionsperiod och i minst 90 dagar efter den sista dosen av AU409

  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• En kvinna i fertil ålder är vilken kvinna som helst (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier: Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd)
• Patienter måste, som en del av det informerade samtycket, gå med på att genomgå leverbiopsi (för en delmängd av patienter som är inskrivna på och över dosnivå 4) och att tillhandahålla blod för farmakokinetisk analys
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8 g/dL (tidigare transfusion är tillåten om den genomförs 2 veckor före screening och hemoglobinet kvarstår >= 8 g/dL)
• För patienter med HCC med mjältsekvestrering: ANC >= 1000/mm^3
• För patienter med HCC med mjältsekvestrering: Trombocyter >= 70 000
• Beräknat clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2. Faktisk kroppsvikt ska användas för att beräkna kreatininclearance (t.ex. med Cockroft-Gault-formeln). För försökspersoner med ett Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m^2 bör mager kroppsvikt användas istället
• Totalt bilirubin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) (personer med känd Gilberts leverfunktionssjukdom kan ha bilirubin på upp till 2 X ULN)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 3 X ULN; eller ASAT/ALT =< 5 X ULN om patienten har levertumörer
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,8 gånger övre normalgräns (såvida inte patienten får antikoagulering)

Exklusions kriterier:

• Patienter som har haft överkänslighet mot pentamidin eller något hjälpämne av AU409
• Behandling med andra anticancerterapier (inklusive kirurgi, strålbehandling, kemoterapi, anti-angiogen terapi, riktad terapi eller radiofrekvensablationsterapi, etc.) eller undersökningsterapi inom 28 dagar före studiestart (förutom palliativ strålbehandling som bör avslutas >= 14 dagar före studiestart)
• Hepatocellulära karcinompatienter med Child Pugh-poäng >= B7
• Patienter med kända metastaser i centrala nervsystemet som är obehandlade eller symtomatiska; patienter med behandlade hjärnmetastaser (avslutade >= 30 dagar före screening) är tillåtna förutsatt att de är asymtomatiska och inte har steroider
• Patient med en anamnes på följande inom 6 månader före cykel 1 dag 1: en hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, kranskärls/perifera artär bypasstransplantat, New York Heart Association (NYHA) klass III-IV hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni , kliniskt signifikant hjärtrytmrubbning, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller krampanfall. Förmaksflimmer är tillåtet om frekvensen är kontrollerad
• Patienter som har korrigerat QT (QTc)-intervallet till > 470 msek (Fredericias ekvation) på 2 av 3 elektrokardiogram (EKG) (om första EKG har QTc < 470 behöver inte upprepas, om första EKG har QTc > 470 upprepas två gånger för totalt 3 EKG)
• Patienter som är på terapeutisk antikoagulering med warfarin; dock är patienter på terapeutiska doser med lågmolekylära hepariner eller faktor Xa-hämmare berättigade
• Patient med anamnes på gastrointestinala kirurgiska ingrepp eller malabsorptiva tillstånd som kan förändra absorptionen av läkemedel och/eller orsaka snabb transitering (såsom total gastrectomy, tunntarmsresektion, etc.)
• Patienter som har känd aktiv hepatit B. Patienter med kronisk hepatit B som går på antiviral terapi och har en virusmängd för hepatit B på =< 500 IE/ml är tillåtna i studien. Patienter med kronisk hepatit C är tillåtna
• Patienter som har aktiv infektion som kräver behandling (förutom hepatit B och C enligt ovan) inklusive känd infektion med humant immunbristvirus (HIV)
• Patienter som har samtidiga tillstånd som resulterar i immunförsvar, inklusive kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel
• Patienter som har något annat tillstånd, inklusive psykisk sjukdom eller missbruk, som av utredaren bedöms sannolikt störa en patients förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta och delta i studien, eller stör tolkningen av resultaten
• Patienter får inte vara gravida eller ammande på grund av risken för medfödda avvikelser och risken för denna behandling att skada ammande spädbarn
• Patienter som tar mediciner som anses vara starka inducerare eller hämmare av cytokrom P450 isoenzymer bör få sådana mediciner att avbryta eller ersätta. Sådana mediciner bör undvikas under en vecka före första behandlingsdos och under provdeltagandet. Om dessa mediciner är absolut nödvändiga för patienten och inte kan ersättas, kan inskrivning fortfarande övervägas från fall till fall om det ligger i patientens bästa och efter diskussion med huvudutredaren (PI)