AU409 para el tratamiento de cánceres hepáticos primarios avanzados o tumores sólidos con enfermedad metastásica hepática

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años
• Los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado confirmado histopatológicamente o citológicamente, que sea refractario a las opciones terapéuticas estándar o para el cual no existan opciones terapéuticas estándar. No se requiere el fracaso de todas las terapias aprobadas que tienen un impacto marginal en la supervivencia siempre que el médico tratante considere que el tratamiento en estudio es apropiado para el sujeto y documente que el sujeto elige diferir las terapias aprobadas.
• Durante la porción de escalada de dosis, los pacientes deben tener malignidad hepática primaria (incluyendo carcinoma hepatocelular o colangiocarcinoma) O un tumor sólido con enfermedad hepática dominante; la enfermedad hepática dominante se define como la mayor parte de la carga tumoral que se encuentra en el hígado según la evaluación del investigador Y no más de dos sitios extrahepáticos de la enfermedad (el sitio de la enfermedad se refiere a un órgano o sistema). Durante la porción de expansión de la dosis del estudio, la elegibilidad puede estar limitada a uno o más tipos de tumores dependiendo de los resultados de la fase de aumento de la dosis; esto se aclarará en una enmienda
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• El paciente debe haberse recuperado de los efectos tóxicos de la quimioterapia, la terapia dirigida o la radioterapia previas según lo juzgado por el investigador en =< grado 1 (excepto para la alopecia). Se permite la neuropatía sensorial residual =< grado 2. Se permiten eventos adversos endocrinos residuales (como hipotiroidismo o hipoadrenalismo) que son manejables con terapia de reemplazo
• La quimioterapia/radioterapia/terapia dirigida/inmunoterapia anterior debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio de la administración de AU409, o cinco vidas medias, lo que sea más corto (excepto para la radioterapia paliativa que debe completarse >= 14 días antes del estudio entrada)
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de intervención y durante los 60 días posteriores a la última dosis de AU409 y abstenerse de donar esperma durante este período. Las WOCBP son elegibles para participar si no están embarazadas, no están amamantando y aceptan seguir la guía anticonceptiva durante el período de intervención del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de AU409

  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios: No se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• Los pacientes deben aceptar, como parte del consentimiento informado, someterse a una biopsia de hígado (para un subconjunto de pacientes inscritos en el nivel de dosis 4 o superior) y proporcionar sangre para el análisis farmacocinético.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 8 g/dL (se permite transfusión previa si se completó 2 semanas antes de la selección y la hemoglobina permanece >= 8 g/dL)
• Para pacientes con CHC con secuestro esplénico: ANC >= 1000/mm^3
• Para pacientes con HCC con secuestro esplénico: Plaquetas >= 70,000
• Depuración calculada >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2. Se debe usar el peso corporal real para calcular el aclaramiento de creatinina (p. ej., usando la fórmula de Cockroft-Gault). Para sujetos con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m^2, se debe utilizar el peso corporal magro en su lugar
• Bilirrubina total = < 1,5 X límite superior de lo normal (ULN) (los sujetos con enfermedad de la función hepática de Gilbert conocida pueden tener bilirrubina de hasta 2 X ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 X ULN; o AST/ALT =< 5 X ULN si el paciente tiene tumores hepáticos
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) = < 1,8 veces el límite superior de lo normal (a menos que el paciente reciba anticoagulación)

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han tenido hipersensibilidad a la pentamidina o a cualquier excipiente de AU409
• Tratamiento con otras terapias contra el cáncer (que incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia antiangiogénica, terapia dirigida o terapia de ablación por radiofrecuencia, etc.) o terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio (excepto la radioterapia paliativa que debe completarse >= 14 días antes del ingreso al estudio)
• Pacientes con carcinoma hepatocelular con una puntuación de Child Pugh >= B7
• Pacientes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central que no reciben tratamiento o son sintomáticas; Se permiten pacientes con metástasis cerebrales tratadas (completadas >= 30 días antes de la selección) siempre que sean asintomáticos y no tengan esteroides.
• Paciente con antecedentes de lo siguiente dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada , arritmia cardíaca clínicamente significativa, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o trastorno convulsivo. La fibrilación auricular está permitida si se controla la frecuencia
• Pacientes que han corregido el intervalo QT (QTc) a > 470 ms (ecuación de Fredericia) en 2 de 3 electrocardiogramas (ECG) (si el primer ECG tiene QTc < 470, no es necesario repetirlo, si el primer ECG tiene QTc > 470 repetir dos veces para un total de 3 ECG)
• Pacientes que están en anticoagulación terapéutica con warfarina; sin embargo, los pacientes con dosis terapéuticas de heparinas de bajo peso molecular o inhibidores del factor Xa son elegibles
• Paciente con antecedentes de cirugía gastrointestinal o condiciones de malabsorción que pueden alterar la absorción de fármacos y/o provocar tránsito rápido (como gastrectomía total, resección de intestino delgado, etc.)
• Pacientes que tienen hepatitis B activa conocida. Los pacientes con hepatitis B crónica que reciben terapia antiviral y tienen una carga viral de hepatitis B de =< 500 UI/mL pueden participar en el estudio. Se permiten pacientes con Hepatitis C crónica
• Pacientes que tienen una infección activa que requiere tratamiento (excepto la hepatitis B y C como se indicó anteriormente), incluida la infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes que tienen condiciones concurrentes que resultan en un compromiso inmunológico, incluido el tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores
• Pacientes que tengan cualquier otra afección, incluidas enfermedades mentales o abuso de sustancias, que el investigador considere que probablemente interfiera con la capacidad del paciente para firmar un consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interfiera con la interpretación de los resultados.
• Los pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido a la posibilidad de anomalías congénitas y al potencial de este régimen de dañar a los lactantes.
• Los pacientes que toman medicamentos que se consideran inductores o inhibidores fuertes de las isoenzimas del citocromo P450 deben suspender o reemplazar dichos medicamentos. Dichos medicamentos deben evitarse durante una semana antes de la primera dosis del tratamiento y durante la participación en el ensayo. Si estos medicamentos son absolutamente necesarios para el paciente y no se pueden reemplazar, aún se puede considerar la inscripción caso por caso si es lo mejor para el paciente y después de discutirlo con el investigador principal (PI)