AU409 voor de behandeling van gevorderde primaire leverkanker of vaste tumor met levermetastatische ziekte

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar
• Patiënten moeten een histopathologisch/cytologisch bevestigde gevorderde solide tumor hebben, die ongevoelig is voor standaard therapeutische opties, of waarvoor geen standaard therapeutische opties zijn. Het mislukken van alle goedgekeurde therapieën die een marginale invloed hebben op de overleving is niet vereist zolang de behandelend arts van mening is dat de studiebehandeling geschikt is voor de proefpersoon en documenteert dat de proefpersoon ervoor kiest om de goedgekeurde therapieën uit te stellen
• Tijdens het dosisverhogingsgedeelte moeten patiënten een primaire maligniteit van de lever hebben (waaronder hepatocellulair carcinoom of cholangiocarcinoom) OF een solide tumor met leverdominante ziekte; leverdominante ziekte wordt gedefinieerd als het grootste deel van de tumorlast in de lever volgens de beoordeling van de onderzoeker EN niet meer dan twee extrahepatische ziekteplaatsen (ziekteplaats verwijst naar orgaan of systeem). Tijdens het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek kan de geschiktheid beperkt zijn tot een of meer tumortypes, afhankelijk van bevindingen uit de fase van dosisescalatie; dit zal in een amendement worden verduidelijkt
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben
• Patiënt moet hersteld zijn van eventuele toxische effecten van eerdere chemotherapie, gerichte therapie of radiotherapie zoals beoordeeld door de onderzoeker tot =< graad 1 (behalve voor alopecia). Residuele sensorische neuropathie =< graad 2 is toegestaan. Resterende endocriene bijwerkingen (zoals hypothyreoïdie of hypoadrenalisme) die beheersbaar zijn met substitutietherapie zijn toegestaan
• Eerdere therapie met chemotherapie/radiotherapie/targeted/immunotherapie moet ten minste 4 weken vóór aanvang van de toediening van AU409 zijn voltooid, of vijf halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is (behalve palliatieve bestralingstherapie die >= 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek moet zijn afgerond). invoer)
• Patiënten moeten een geschatte levensverwachting hebben van ten minste 3 maanden

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen om tijdens de interventieperiode en gedurende 60 dagen na de laatste dosis AU409 zeer effectieve anticonceptie te gebruiken en gedurende deze periode geen sperma te doneren. WOCBP komen in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven, en ermee instemmen de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de studie-interventieperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis AU409

  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan de volgende criteria voldoet: Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad)
• Patiënten moeten ermee instemmen, als onderdeel van de geïnformeerde toestemming, om een ​​leverbiopsie te ondergaan (voor een subgroep van patiënten die zijn ingeschreven op en boven dosisniveau 4) en om bloed te verstrekken voor farmacokinetische analyse
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Hemoglobine >= 8 g/dl (eerdere transfusie is toegestaan ​​indien voltooid 2 weken voorafgaand aan de screening en hemoglobineresten >= 8 g/dl)
• Voor patiënten met HCC met miltsekwestratie: ANC >= 1000/mm^3
• Voor patiënten met HCC met miltsekwestratie: bloedplaatjes >= 70.000
• Berekende klaring >= 60 ml/min/1,73 m^2. Het werkelijke lichaamsgewicht moet worden gebruikt voor het berekenen van de creatinineklaring (bijv. met behulp van de Cockroft-Gault-formule). Voor proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m^2 moet in plaats daarvan het magere lichaamsgewicht worden gebruikt
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (proefpersonen met bekende leverfunctieziekte van Gilbert kunnen bilirubine hebben tot 2 x ULN)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 X ULN; of ASAT/ALAT =< 5 X ULN als de patiënt levertumoren heeft
• Protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) =< 1,8 keer bovengrens van normaal (tenzij patiënt antistolling gebruikt)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die overgevoelig zijn geweest voor pentamidine of voor één van de hulpstoffen van AU409
• Behandeling met andere antikankertherapieën (inclusief chirurgie, bestralingstherapie, chemotherapie, anti-angiogene therapie, gerichte therapie of radiofrequente ablatietherapie, enz.) of onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (behalve voor palliatieve bestralingstherapie die >= 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie)
• Patiënten met hepatocellulair carcinoom met een Child-Pugh-score >= B7
• Patiënten met bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel die onbehandeld of symptomatisch zijn; patiënten met behandelde hersenmetastasen (voltooid >= 30 dagen voorafgaand aan de screening) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en geen steroïden meer gebruiken
• Patiënt met een voorgeschiedenis van het volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1 dag 1: een myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, coronaire/perifere bypass-transplantaat, New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hartfalen, ongecontroleerde hypertensie , klinisch significante hartritmestoornissen, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of convulsies. Boezemfibrilleren is toegestaan ​​als de frequentie wordt gecontroleerd
• Patiënten die het QT (QTc)-interval hebben gecorrigeerd tot > 470 msec (Fredericia's vergelijking) op 2 van de 3 elektrocardiogrammen (ECG's) (als het eerste ECG een QTc < 470 heeft, hoeft het niet te worden herhaald, als het eerste ECG een QTc > 470 herhaling heeft tweemaal voor een totaal van 3 ECG's)
• Patiënten die therapeutische antistolling gebruiken met warfarine; patiënten met therapeutische doses heparines met een laag molecuulgewicht of factor Xa-remmers komen echter in aanmerking
• Patiënt met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie of malabsorptieve aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen veranderen en/of snelle doorvoer kunnen veroorzaken (zoals totale gastrectomie, resectie van de dunne darm, enz.)
• Patiënten die actieve hepatitis B hebben gekend. Patiënten met chronische hepatitis B die antivirale therapie ondergaan en een hepatitis B-virale belasting van =< 500 IE/ml hebben, worden toegelaten tot het onderzoek. Patiënten met chronische Hepatitis C zijn toegestaan
• Patiënten met een actieve infectie die behandeling vereist (behalve hepatitis B en C zoals hierboven vermeld), waaronder een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
• Patiënten met gelijktijdige aandoeningen die leiden tot een verzwakt immuunsysteem, waaronder chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressieve middelen
• Patiënten met een andere aandoening, waaronder een psychische aandoening of middelenmisbruik, die door de onderzoeker worden geacht het vermogen van een patiënt om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, mee te werken en deel te nemen aan het onderzoek, te verstoren of de interpretatie van de resultaten te verstoren
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege het potentieel voor aangeboren afwijkingen en het potentieel van dit regime om zuigelingen te schaden
• Bij patiënten die medicijnen gebruiken die worden beschouwd als sterke inductoren of remmers van de cytochroom P450-iso-enzymen, moeten dergelijke medicijnen worden stopgezet of vervangen. Dergelijke medicijnen moeten worden vermeden gedurende een week voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling en tijdens de deelname aan het onderzoek. Als deze medicijnen absoluut noodzakelijk zijn voor de patiënt en niet kunnen worden vervangen, kan inschrijving nog steeds per geval worden overwogen als dit in het belang van de patiënt is en na overleg met de hoofdonderzoeker (PI)