AU409 zur Behandlung von fortgeschrittenem primärem Leberkrebs oder solidem Tumor mit Lebermetastasen

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre alt
• Die Patienten müssen einen histopathologisch/zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor haben, der gegenüber standardmäßigen therapeutischen Optionen refraktär ist oder für den es keine standardmäßigen therapeutischen Optionen gibt. Ein Versagen aller zugelassenen Therapien, die einen geringfügigen Einfluss auf das Überleben haben, ist nicht erforderlich, solange der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass die Behandlung im Rahmen der Studie für den Patienten geeignet ist, und dokumentiert, dass der Patient sich dafür entscheidet, die zugelassenen Therapien aufzuschieben
• Während des Dosiseskalationsabschnitts müssen die Patienten einen primären bösartigen Lebertumor (einschließlich hepatozellulärem Karzinom oder Cholangiokarzinom) ODER einen soliden Tumor mit dominanter Lebererkrankung haben; Eine leberdominante Erkrankung ist definiert als der Großteil der Tumorlast in der Leber gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt UND nicht mehr als zwei extrahepatische Krankheitsherde (der Krankheitsort bezieht sich auf ein Organ oder System). Während des Dosiserweiterungsabschnitts der Studie kann die Eignung auf einen oder mehrere Tumortypen beschränkt sein, abhängig von den Ergebnissen aus der Dosiseskalationsphase; dies wird in einer Änderung klargestellt
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben
• Der Patient muss sich von allen toxischen Wirkungen einer früheren Chemotherapie, zielgerichteten Therapie oder Strahlentherapie erholt haben, wie vom Prüfarzt als =< Grad 1 beurteilt (außer Alopezie). Restliche sensorische Neuropathie = < Grad 2 ist erlaubt. Verbleibende endokrine unerwünschte Ereignisse (wie Hypothyreose oder Hypoadrenalismus), die mit einer Substitutionstherapie beherrschbar sind, sind zulässig
• Eine vorherige Chemotherapie/Strahlentherapie/zielgerichtete/Immuntherapie sollte mindestens 4 Wochen vor Beginn der Verabreichung von AU409 oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, abgeschlossen sein (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die >= 14 Tage vor der Studie abgeschlossen sein sollte Eintrag)
• Die Patienten müssen eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen vor Beginn der Studie für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Interventionszeitraums und für 60 Tage nach der letzten Dosis von AU409 eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten. WOCBP sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger sind, nicht stillen und sich bereit erklären, die Verhütungsrichtlinien während des Interventionszeitraums der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von AU409 zu befolgen

  • Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt: Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d.h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)
• Die Patienten müssen als Teil der Einverständniserklärung zustimmen, sich einer Leberbiopsie zu unterziehen (für eine Untergruppe von Patienten, die bei und über der Dosisstufe 4 aufgenommen wurden) und Blut für die pharmakokinetische Analyse bereitzustellen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Hämoglobin >= 8 g/dl (vorherige Transfusion ist zulässig, wenn sie 2 Wochen vor dem Screening abgeschlossen wurde und Hämoglobin >= 8 g/dl bleibt)
• Für Patienten mit HCC mit Milzsequestration: ANC >= 1000/mm^3
• Für Patienten mit HCC mit Milzsequestration: Thrombozyten >= 70.000
• Berechnete Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2. Das tatsächliche Körpergewicht sollte zur Berechnung der Kreatinin-Clearance verwendet werden (z. B. unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel). Bei Probanden mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m^2 sollte stattdessen das magere Körpergewicht verwendet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Personen mit bekannter Leberfunktionsstörung Gilbert können ein Bilirubin von bis zu 2 x ULN haben)
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) = < 3 X ULN; oder AST/ALT = < 5 X ULN, wenn der Patient Lebertumore hat
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) = < 1,8-fache Obergrenze des Normalwerts (sofern der Patient keine Antikoagulation erhält)

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Pentamidin oder einen der sonstigen Bestandteile von AU409
• Behandlung mit anderen Krebstherapien (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, anti-angiogenetische Therapie, zielgerichtete Therapie oder Hochfrequenz-Ablationstherapie usw.) oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die abgeschlossen werden sollte >= 14 Tage vor Studieneintritt)
• Patienten mit hepatozellulärem Karzinom mit einem Child-Pugh-Score >= B7
• Patienten mit bekannten Metastasen des Zentralnervensystems, die unbehandelt oder symptomatisch sind; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen (abgeschlossen >= 30 Tage vor dem Screening) sind erlaubt, sofern sie asymptomatisch sind und keine Steroide mehr einnehmen
• Patient mit einer Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck B. klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, zerebrovaskuläre Ereignisse, transitorische ischämische Attacken oder Anfallsleiden. Vorhofflimmern ist erlaubt, wenn die Frequenz kontrolliert wird
• Patienten, bei denen das QT (QTc)-Intervall auf > 470 ms (Gleichung von Fredericia) bei 2 von 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) korrigiert wurde (wenn das erste EKG ein QTc < 470 hat, keine Wiederholung erforderlich, wenn das erste EKG ein QTc > 470 hat, wiederholen). zweimal für insgesamt 3 EKGs)
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin erhalten; Patienten mit therapeutischen Dosen von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht oder Faktor-Xa-Inhibitoren sind jedoch geeignet
• Patient mit Magen-Darm-Operation in der Vorgeschichte oder malabsorptiven Zuständen, die die Resorption von Arzneimitteln verändern und/oder einen schnellen Transit verursachen können (z. B. totale Gastrektomie, Dünndarmresektion usw.)
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis B. Patienten mit chronischer Hepatitis B, die eine antivirale Therapie erhalten und eine Hepatitis-B-Viruslast von < 500 IE/ml aufweisen, sind für die Studie zugelassen. Patienten mit chronischer Hepatitis C sind erlaubt
• Patienten mit aktiver, behandlungsbedürftiger Infektion (außer Hepatitis B und C, wie oben erwähnt), einschließlich einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten mit gleichzeitigen Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung des Immunsystems führen, einschließlich einer chronischen Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln
• Patienten mit anderen Erkrankungen, einschließlich psychischer Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, an der Studie zu kooperieren und teilzunehmen oder die Interpretation der Ergebnisse zu beeinträchtigen
• Die Patientinnen dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, gestillten Säuglingen zu schaden, nicht schwanger sein oder stillen
• Bei Patienten, die Medikamente einnehmen, die als starke Induktoren oder Inhibitoren der Cytochrom-P450-Isoenzyme gelten, sollten diese Medikamente abgesetzt oder ersetzt werden. Solche Medikamente sollten eine Woche vor der ersten Behandlungsdosis und während der Studienteilnahme vermieden werden. Wenn diese Medikamente für den Patienten unbedingt erforderlich sind und nicht ersetzt werden können, kann die Aufnahme dennoch von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden, wenn dies im besten Interesse des Patienten und nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) ist.