AU409 pour le traitement des cancers primitifs avancés du foie ou des tumeurs solides avec métastases hépatiques

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans
• Les patients doivent avoir une tumeur solide avancée confirmée histopathologiquement/cytologiquement, qui est réfractaire aux options thérapeutiques standard, ou pour laquelle il n'existe pas d'options thérapeutiques standard. L'échec de toutes les thérapies approuvées qui ont un impact marginal sur la survie n'est pas nécessaire tant que le médecin traitant considère que le traitement à l'étude est approprié pour le sujet et documente que le sujet choisit de différer les thérapies approuvées
• Pendant la phase d'escalade de dose, les patients doivent avoir une tumeur maligne primaire du foie (y compris un carcinome hépatocellulaire ou un cholangiocarcinome) OU une tumeur solide avec une maladie hépatique dominante ; une maladie hépatique dominante est définie comme la majorité de la charge tumorale se trouvant dans le foie selon l'évaluation de l'investigateur ET pas plus de deux sites extrahépatiques de la maladie (le site de la maladie fait référence à un organe ou à un système). Pendant la partie d'expansion de la dose de l'étude, l'éligibilité peut être limitée à un ou plusieurs types de tumeurs en fonction des résultats de la phase d'augmentation de la dose ; cela sera précisé dans un amendement
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Le patient doit s'être remis de tout effet toxique d'une chimiothérapie, d'une thérapie ciblée ou d'une radiothérapie antérieure, tel que jugé par l'investigateur = < grade 1 (à l'exception de l'alopécie). La neuropathie sensorielle résiduelle =< grade 2 est autorisée. Les événements indésirables endocriniens résiduels (tels que l'hypothyroïdie ou l'hypoadrénalisme) qui sont gérables avec une thérapie de remplacement sont autorisés
• La chimiothérapie / radiothérapie / thérapie ciblée / immunothérapie précédente doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant le début de l'administration AU409, ou cinq demi-vies, selon la plus courte (sauf pour la radiothérapie palliative qui doit être terminée> = 14 jours avant l'étude entrée)
• Les patients doivent avoir une espérance de vie estimée à au moins 3 mois

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la période d'intervention et pendant 60 jours après la dernière dose d'AU409 et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période. WOCBP sont éligibles pour participer si elles ne sont pas enceintes, n'allaitent pas et acceptent de suivre les conseils contraceptifs pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'AU409

  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants : n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
• Les patients doivent accepter, dans le cadre du consentement éclairé, de subir une biopsie du foie (pour un sous-ensemble de patients inscrits au niveau de dose 4 et au-dessus) et de fournir du sang pour l'analyse pharmacocinétique
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine >= 8 g/dL (la transfusion préalable est autorisée si elle a été effectuée 2 semaines avant le dépistage et que l'hémoglobine reste >= 8 g/dL)
• Pour les patients avec CHC avec séquestration splénique : ANC >= 1000/mm^3
• Pour les patients avec CHC avec séquestration splénique : Plaquettes >= 70 000
• Clairance calculée >= 60 mL/min/1,73 m^2. Le poids corporel réel doit être utilisé pour calculer la clairance de la créatinine (par exemple, en utilisant la formule de Cockroft-Gault). Pour les sujets avec un Indice de Masse Corporelle (IMC) > 30 kg/m^2, le poids corporel maigre doit être utilisé à la place
• Bilirubine totale = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (les sujets atteints d'une maladie de la fonction hépatique de Gilbert connue peuvent avoir une bilirubine allant jusqu'à 2 X LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 3 X LSN ; ou AST/ALT =< 5 X LSN si le patient a des tumeurs du foie
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) = < 1,8 fois la limite supérieure de la normale (sauf si le patient est sous anticoagulation)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant présenté une hypersensibilité à la pentamidine ou à l'un des excipients de l'AU409
• Traitement avec d'autres thérapies anticancéreuses (y compris la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, la thérapie anti-angiogénique, la thérapie ciblée ou la thérapie par ablation par radiofréquence, etc.) ou une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude (à l'exception de la radiothérapie palliative qui doit être terminée >= 14 jours avant l'entrée à l'étude)
• Patients atteints de carcinome hépatocellulaire avec un score de Child Pugh >= B7
• Patients présentant des métastases connues du système nerveux central non traitées ou symptomatiques ; les patients présentant des métastases cérébrales traitées (terminées >= 30 jours avant le dépistage) sont autorisés à condition qu'ils soient asymptomatiques et ne prennent pas de stéroïdes
• Patient ayant des antécédents de ce qui suit dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1 : un infarctus du myocarde, une angine de poitrine sévère/instable, un pontage aortocoronarien/périphérique, une insuffisance cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA), une hypertension non contrôlée , dysrythmie cardiaque cliniquement significative, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou trouble convulsif. La fibrillation auriculaire est autorisée si la fréquence est contrôlée
• Patients qui ont corrigé l'intervalle QT (QTc) à > 470 ms (équation de Fredericia) sur 2 électrocardiogrammes (ECG) sur 3 (si le premier ECG a un QTc < 470, pas besoin de répéter, si le premier ECG a un QTc > 470 répéter deux fois pour un total de 3 ECG)
• Patients sous anticoagulation thérapeutique avec warfarine ; cependant, les patients recevant des doses thérapeutiques d'héparines de bas poids moléculaire ou d'inhibiteurs du facteur Xa sont éligibles
• Patient ayant des antécédents de chirurgie gastro-intestinale ou de malabsorption pouvant modifier l'absorption des médicaments et/ou provoquer un transit rapide (comme une gastrectomie totale, une résection de l'intestin grêle, etc.)
• Les patients qui ont une hépatite B active connue. Les patients atteints d'hépatite B chronique qui suivent un traitement antiviral et qui ont une charge virale de l'hépatite B = < 500 UI/mL sont autorisés à participer à l'étude. Les patients atteints d'hépatite C chronique sont autorisés
• Patients qui ont une infection active nécessitant un traitement (à l'exception de l'hépatite B et C comme indiqué ci-dessus), y compris une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Patients souffrant d'affections concomitantes entraînant un compromis immunitaire, y compris un traitement chronique par des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs
• Les patients qui ont toute autre condition, y compris la maladie mentale ou la toxicomanie, considérée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un patient à signer un consentement éclairé, à coopérer et à participer à l'étude, ou interfère avec l'interprétation des résultats
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons.
• Les patients qui prennent des médicaments considérés comme de puissants inducteurs ou inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450 doivent cesser ou remplacer ces médicaments. Ces médicaments doivent être évités pendant une semaine avant la première dose de traitement et pendant la participation à l'essai. Si ces médicaments sont absolument nécessaires pour le patient et ne peuvent être remplacés, l'inscription peut toujours être envisagée au cas par cas si c'est dans le meilleur intérêt du patient et après discussion avec l'investigateur principal (IP)