AU409 для лечения прогрессирующего первичного рака печени или солидной опухоли с метастатическим поражением печени

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет
• Пациенты должны иметь гистопатологически/цитологически подтвержденную распространенную солидную опухоль, которая не поддается стандартным терапевтическим вариантам или для которых не существует стандартных терапевтических вариантов. Неудачи всех одобренных методов лечения, которые имеют незначительное влияние на выживаемость, не требуется, пока лечащий врач считает, что лечение в исследовании подходит для субъекта, и документирует, что субъект решает отложить одобренные методы лечения.
• В период повышения дозы у пациентов должно быть первичное злокачественное новообразование печени (включая гепатоцеллюлярную карциному или холангиокарциному) ИЛИ солидная опухоль с преимущественным поражением печени; Доминирующее заболевание печени определяется как большая часть опухолевой массы, находящаяся в печени по оценке исследователя, И не более двух внепеченочных очагов заболевания (место поражения относится к органу или системе). Во время части исследования, посвященной увеличению дозы, право на участие может быть ограничено одним или несколькими типами опухолей в зависимости от результатов фазы повышения дозы; это будет разъяснено в поправке
• Пациенты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Пациент должен оправиться от любых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, таргетной терапии или лучевой терапии по оценке исследователя до =< степени 1 (за исключением алопеции). Остаточная сенсорная невропатия =< 2 степени допускается. Допускаются остаточные эндокринные нежелательные явления (такие как гипотиреоз или гипофункция надпочечников), которые поддаются лечению заместительной терапией.
• Предыдущая химиотерапия/лучевая терапия/таргетная/иммунотерапевтическая терапия должна быть завершена по крайней мере за 4 недели до начала введения AU409 или за пять периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче (за исключением паллиативной лучевой терапии, которая должна быть завершена >= 14 дней до исследования). вход)
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев

• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование в течение всего периода участия в исследовании. Участник-мужчина должен согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию в течение периода вмешательства и в течение 60 дней после последней дозы AU409 и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода. WOCBP имеют право участвовать, если они не беременны, не кормят грудью и соглашаются следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода вмешательства в исследовании и в течение не менее 90 дней после последней дозы AU409.

  • Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая отвечает следующим критериям: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Пациенты должны согласиться, как часть информированного согласия, на биопсию печени (для подгруппы пациентов, зарегистрированных на уровне дозы 4 и выше) и сдать кровь для анализа фармакокинетики.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин >= 8 г/дл (предварительное переливание крови разрешено, если оно завершено за 2 недели до скрининга и гемоглобин остается >= 8 г/дл)
• Для пациентов с ГЦР с секвестрацией селезенки: АЧН >= 1000/мм^3
• Для пациентов с ГЦК с секвестрацией в селезенке: тромбоциты >= 70 000
• Расчетный клиренс >= 60 мл/мин/1,73 м^2. Для расчета клиренса креатинина следует использовать фактическую массу тела (например, по формуле Кокрофта-Голта). Для субъектов с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м^2 следует использовать безжировую массу тела.
• Общий билирубин = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) (у субъектов с известной болезнью функции печени Жильбера может быть билирубин до 2 X ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 х ВГН; или АСТ/АЛТ = < 5 X ВГН, если у пациента есть опухоли печени
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) = < 1,8 раза выше верхней границы нормы (если пациент не принимает антикоагулянты)

Критерий исключения:

• Пациенты с повышенной чувствительностью к пентамидину или любым вспомогательным веществам AU409.
• Лечение другими противоопухолевыми методами (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, антиангиогенную терапию, таргетную терапию или радиочастотную абляционную терапию и т. д.) или экспериментальную терапию в течение 28 дней до включения в исследование (за исключением паллиативной лучевой терапии, которая должна быть завершена). >= 14 дней до начала исследования)
• Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой с оценкой по шкале Чайлд-Пью >= B7
• Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему, которые не лечатся или имеют симптомы; пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг (завершенные >= 30 дней до скрининга) допускаются при условии, что они бессимптомны и не принимают стероиды.
• Пациент со следующим в анамнезе в течение 6 месяцев до цикла 1 день 1: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, сердечная недостаточность III-IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия. , клинически значимая сердечная аритмия, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или судорожное расстройство. Мерцательная аритмия допускается, если частота контролируется
• Пациенты, у которых интервал QT (QTc) скорректирован до > 470 мсек (уравнение Фредериции) на 2 из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) (если первая ЭКГ имеет QTc < 470, нет необходимости повторять, если первая ЭКГ имеет QTc > 470, повторить дважды, всего 3 ЭКГ)
• Пациенты, находящиеся на терапевтической антикоагулянтной терапии варфарином; однако пациенты, получающие терапевтические дозы низкомолекулярных гепаринов или ингибиторов фактора Ха, подходят
• Пациенты с хирургическими вмешательствами на желудочно-кишечном тракте или нарушениями всасывания в анамнезе, которые могут изменить всасывание лекарств и/или вызвать быстрый транзит (например, тотальная гастрэктомия, резекция тонкой кишки и т. д.)
• Пациенты с установленным активным гепатитом В. К исследованию допускаются пациенты с хроническим гепатитом В, получающие противовирусную терапию и имеющие вирусную нагрузку гепатита В =< 500 МЕ/мл. Допускаются пациенты с хроническим гепатитом С.
• Пациенты с активной инфекцией, требующей лечения (за исключением гепатита В и С, как указано выше), включая известную инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с сопутствующими заболеваниями, приводящими к ослаблению иммунитета, включая длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.
• Пациенты с любым другим заболеванием, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которое, по мнению исследователя, может помешать пациенту подписать информированное согласие, сотрудничать и участвовать в исследовании или помешать интерпретации результатов.
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и возможности этого режима нанести вред грудным детям.
• Пациентам, принимающим препараты, которые считаются сильными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, следует отменить или заменить такие препараты. Следует избегать приема таких препаратов в течение одной недели до первой дозы лечения и во время участия в исследовании. Если эти лекарства абсолютно необходимы для пациента и не могут быть заменены, зачисление может рассматриваться в каждом конкретном случае, если это отвечает интересам пациента и после обсуждения с главным исследователем (PI).