AU409 para o tratamento de câncer de fígado primário avançado ou tumor sólido com doença metastática hepática

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos
• Os pacientes devem ter tumor sólido avançado histopatologicamente/citologicamente confirmado, refratário às opções terapêuticas padrão ou para o qual não há opções terapêuticas padrão. A falha de todas as terapias aprovadas que tenham um impacto marginal na sobrevida não é necessária, desde que o médico assistente considere que o tratamento no estudo é apropriado para o sujeito e documente que o sujeito optou por adiar as terapias aprovadas
• Durante a porção de escalonamento de dose, os pacientes devem ter malignidade hepática primária (incluindo carcinoma hepatocelular ou colangiocarcinoma) OU um tumor sólido com doença hepática dominante; a doença hepática dominante é definida como a maior parte da carga tumoral no fígado por avaliação do investigador E não mais do que dois locais extra-hepáticos da doença (o local da doença refere-se ao órgão ou sistema). Durante a porção de expansão de dose do estudo, a elegibilidade pode ser limitada a um ou mais tipos de tumor, dependendo dos achados da fase de escalonamento de dose; isso será esclarecido em uma alteração
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• O paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos tóxicos da quimioterapia anterior, terapia direcionada ou radioterapia, conforme julgado pelo investigador como =< grau 1 (exceto para alopecia). Neuropatia sensorial residual =< grau 2 é permitido. Eventos adversos endócrinos residuais (como hipotireoidismo ou hipoadrenalismo) que são controláveis ​​com terapia de reposição são permitidos
• Quimioterapia/radioterapia/terapia direcionada/imunoterapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes do início da administração de AU409, ou cinco meias-vidas, o que for mais curto (exceto para radioterapia paliativa que deve ser concluída >= 14 dias antes do estudo entrada)
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses

• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção altamente eficaz durante o período de intervenção e por 60 dias após a última dose de AU409 e abster-se de doar esperma durante este período. WOCBP são elegíveis para participar se não estiverem grávidas, não amamentando e concordarem em seguir as orientações contraceptivas durante o período de intervenção do estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose de AU409

  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios: Não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)
• Os pacientes devem concordar, como parte do consentimento informado, em se submeter à biópsia hepática (para um subconjunto de pacientes inscritos no nível de dose 4 e acima) e fornecer sangue para análise farmacocinética
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 8 g/dL (a transfusão prévia é permitida se concluída 2 semanas antes da triagem e a hemoglobina permanecer >= 8 g/dL)
• Para pacientes com CHC com sequestro esplênico: CAN >= 1000/mm^3
• Para pacientes com CHC com sequestro esplênico: plaquetas >= 70.000
• Depuração calculada >= 60 mL/min/1,73 m^2. O peso corporal real deve ser usado para calcular a depuração da creatinina (por exemplo, usando a fórmula Cockroft-Gault). Para indivíduos com Índice de Massa Corporal (IMC) > 30 kg/m^2, o peso corporal magro deve ser usado.
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (indivíduos com doença da função hepática de Gilbert conhecida podem ter bilirrubina de até 2 X LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 3 X LSN; ou AST/ALT =< 5 X LSN se o paciente tiver tumores hepáticos
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) = < 1,8 vezes o limite superior do normal (a menos que o paciente esteja sob anticoagulação)

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram hipersensibilidade à pentamidina ou a qualquer excipiente do AU409
• Tratamento com outras terapias anticancerígenas (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia antiangiogênica, terapia direcionada ou terapia de ablação por radiofrequência, etc.) ou terapia experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo (exceto para radioterapia paliativa que deve ser concluída >= 14 dias antes da entrada no estudo)
• Pacientes com carcinoma hepatocelular com pontuação de Child Pugh >= B7
• Doentes com metástases conhecidas do sistema nervoso central não tratadas ou sintomáticas; pacientes com metástases cerebrais tratadas (concluídas >= 30 dias antes da triagem) são permitidos desde que sejam assintomáticos e estejam sem esteroides
• Paciente com histórico dos seguintes 6 meses antes do ciclo 1 dia 1: infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão não controlada , disritmia cardíaca clinicamente significativa, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou distúrbio convulsivo. A fibrilação atrial é permitida se a frequência for controlada
• Pacientes que corrigiram o intervalo QT (QTc) para > 470 ms (equação de Fredericia) em 2 de 3 eletrocardiogramas (ECG) (se o primeiro ECG tiver QTc < 470, não há necessidade de repetir, se o primeiro ECG tiver QTc > 470 repetir duas vezes para um total de 3 ECG's)
• Pacientes em anticoagulação terapêutica com varfarina; no entanto, pacientes em doses terapêuticas com heparinas de baixo peso molecular ou inibidores do fator Xa são elegíveis
• Paciente com história de cirurgia gastrointestinal ou condições de má absorção que possam alterar a absorção de medicamentos e/ou causar trânsito rápido (como gastrectomia total, ressecção do intestino delgado, etc.)
• Pacientes com hepatite B ativa conhecida. Pacientes com hepatite B crônica que estão em terapia antiviral e têm uma carga viral de hepatite B de =< 500 UI/mL são permitidos no estudo. Pacientes com hepatite C crônica são permitidos
• Pacientes com infecção ativa que requerem tratamento (exceto hepatite B e C, conforme mencionado acima), incluindo infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes com condições concomitantes que resultam em comprometimento imunológico, incluindo tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores
• Pacientes que têm qualquer outra condição, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do paciente de assinar o consentimento informado, cooperar e participar do estudo ou interferir na interpretação dos resultados
• As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes
• Pacientes que estão tomando medicamentos considerados fortes indutores ou inibidores das isoenzimas do citocromo P450 devem ter tais medicamentos descontinuados ou substituídos. Tais medicamentos devem ser evitados por uma semana antes da primeira dose do tratamento e durante a participação no estudo. Se esses medicamentos forem absolutamente necessários para o paciente e não puderem ser substituídos, a inscrição ainda pode ser considerada caso a caso, se for do interesse do paciente e após discussão com o investigador principal (PI)