AU409 do leczenia zaawansowanego pierwotnego raka wątroby lub guza litego z przerzutami do wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histopatologicznie/cytologicznie zaawansowany guz lity, który jest oporny na standardowe opcje terapeutyczne lub dla którego nie ma standardowych opcji terapeutycznych. Niepowodzenie wszystkich zatwierdzonych terapii, które mają marginalny wpływ na przeżycie, nie jest wymagane, o ile lekarz prowadzący uzna, że ​​leczenie w ramach badania jest odpowiednie dla pacjenta i dokumentuje, że pacjent decyduje się na odroczenie zatwierdzonej terapii
• Podczas części dotyczącej zwiększania dawki u pacjentów musi występować pierwotny nowotwór złośliwy wątroby (w tym rak wątrobowokomórkowy lub rak dróg żółciowych) LUB guz lity z dominującą chorobą wątroby; dominującą chorobę wątroby definiuje się jako większość guza w wątrobie według oceny badacza ORAZ nie więcej niż dwa ogniska choroby poza wątrobą (miejsce choroby odnosi się do narządu lub układu). Podczas części badania dotyczącej zwiększania dawki kwalifikacja może być ograniczona do jednego lub większej liczby typów nowotworów, w zależności od ustaleń z fazy zwiększania dawki; zostanie to wyjaśnione w poprawce
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1
• Pacjent musiał ustąpić po wszelkich toksycznych skutkach poprzedniej chemioterapii, terapii celowanej lub radioterapii według oceny badacza do =< stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia). Resztkowa neuropatia czuciowa =< stopień 2 jest dopuszczalny. Dozwolone są szczątkowe zdarzenia niepożądane endokrynologiczne (takie jak niedoczynność tarczycy lub niedoczynność nadnerczy), które można opanować za pomocą terapii zastępczej
• Wcześniejsza chemioterapia/radioterapia/leczenie celowane/immunoterapia powinna być zakończona co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem podawania AU409 lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej, którą należy zakończyć >= 14 dni przed badaniem) wejście)
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 3 miesiące

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania przez cały czas trwania badania. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie interwencji i przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki AU409 oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie. WOCBP kwalifikują się do udziału, jeśli nie są w ciąży, nie karmią piersią i zgadzają się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji podczas okresu interwencji w badaniu i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki AU409

  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria: nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę, w ramach świadomej zgody, na poddanie się biopsji wątroby (dla podgrupy pacjentów włączonych do dawki na poziomie 4 i powyżej) oraz na dostarczenie krwi do analizy farmakokinetycznej
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Hemoglobina >= 8 g/dl (uprzednia transfuzja jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym i stężenie hemoglobiny pozostaje >= 8 g/dl)
• Dla pacjentów z HCC z sekwestracją śledziony: ANC >= 1000/mm^3
• Dla pacjentów z HCC z sekwestracją śledziony: Płytki krwi >= 70 000
• Obliczony klirens >= 60 ml/min/1,73 m^2. Do obliczenia klirensu kreatyniny należy wykorzystać rzeczywistą masę ciała (np. za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta). W przypadku osób o wskaźniku masy ciała (BMI) > 30 kg/m^2 należy zamiast tego przyjąć beztłuszczową masę ciała
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (osobnicy ze stwierdzoną chorobą wątroby typu Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny do 2 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN; lub AST/ALT =< 5 X GGN, jeśli pacjent ma guzy wątroby
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) = < 1,8-krotność górnej granicy normy (chyba że pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których wystąpiła nadwrażliwość na pentamidynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą AU409
• Leczenie innymi terapiami przeciwnowotworowymi (w tym chirurgią, radioterapią, chemioterapią, terapią antyangiogenną, terapią celowaną lub ablacją prądem o częstotliwości radiowej itp.) lub terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej, którą należy zakończyć >= 14 dni przed rozpoczęciem badania)
• Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym z wynikiem w skali Childa-Pugha >= B7
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, które są nieleczone lub wykazują objawy; pacjenci z przerzutami do mózgu leczeni (zakończeni >= 30 dni przed skriningiem) są dopuszczani pod warunkiem, że nie mają objawów i nie przyjmują sterydów
• Pacjent, u którego w ciągu 6 miesięcy przed 1. cyklem 1. dnia 1. wystąpił w wywiadzie: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA, niewydolność serca klasy III-IV, niekontrolowane nadciśnienie klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub napad padaczkowy. Migotanie przedsionków jest dozwolone, jeśli częstość jest kontrolowana
• Pacjenci, u których skorygowano odstęp QT (QTc) do > 470 ms (równanie Fredericii) w 2 z 3 elektrokardiogramów (EKG) (jeśli w pierwszym EKG QTc < 470, nie ma potrzeby powtarzania, jeśli w pierwszym EKG QTc > 470 powtórzeń) dwa razy, w sumie 3 EKG)
• Pacjenci stosujący terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną; jednakże kwalifikują się pacjenci przyjmujący dawki terapeutyczne heparyny drobnocząsteczkowej lub inhibitory czynnika Xa
• Pacjenci po operacjach żołądkowo-jelitowych w wywiadzie lub ze stanami złego wchłaniania, które mogą zmienić wchłanianie leków i/lub spowodować szybki pasaż (takie jak całkowita resekcja żołądka, resekcja jelita cienkiego itp.)
• Pacjenci, u których rozpoznano aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy są w trakcie terapii przeciwwirusowej i mają miano wirusa zapalenia wątroby typu B =< 500 IU/ml, są dopuszczeni do badania. Dopuszcza się pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagającym leczenia (z wyjątkiem wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, jak wspomniano powyżej), w tym ze znanym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)
• Pacjenci ze współistniejącymi stanami powodującymi upośledzenie odporności, w tym z przewlekłym leczeniem kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi
• Pacjenci, u których występuje jakikolwiek inny stan, w tym choroba psychiczna lub nadużywanie substancji, uznany przez Badacza za mogący zakłócać zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody, współpracy i udziału w badaniu lub zakłócający interpretację wyników
• Pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych i potencjalnego szkodliwego wpływu tego schematu leczenia na karmione piersią niemowlęta
• U pacjentów przyjmujących leki uważane za silne induktory lub inhibitory izoenzymów cytochromu P450 należy je odstawić lub wymienić. Takich leków należy unikać przez tydzień przed podaniem pierwszej dawki leku oraz podczas udziału w badaniu. Jeśli te leki są absolutnie konieczne dla pacjenta i nie można ich zastąpić, nadal można rozważyć włączenie do badania indywidualnie dla każdego przypadku, jeśli leży to w najlepszym interesie pacjenta i po omówieniu z głównym badaczem (PI)