AU409 per il trattamento di tumori epatici primari avanzati o tumori solidi con malattia metastatica del fegato

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni
• I pazienti devono avere un tumore solido avanzato confermato istopatologicamente/citologicamente, refrattario alle opzioni terapeutiche standard o per il quale non esistono opzioni terapeutiche standard. Il fallimento di tutte le terapie approvate che hanno un impatto marginale sulla sopravvivenza non è richiesto fintanto che il medico curante ritenga che il trattamento in studio sia appropriato per il soggetto e documenti che il soggetto sceglie di rinviare le terapie approvate
• Durante la fase di aumento della dose, i pazienti devono avere un tumore maligno primario del fegato (inclusi carcinoma epatocellulare o colangiocarcinoma) OPPURE un tumore solido con malattia epatica dominante; malattia epatica dominante è definita come la maggior parte del carico tumorale che si trova nel fegato secondo la valutazione dello sperimentatore E non più di due siti extraepatici della malattia (il sito della malattia si riferisce all'organo o al sistema). Durante la porzione di espansione della dose dello studio, l'ammissibilità può essere limitata a uno o più tipi di tumore a seconda dei risultati della fase di aumento della dose; questo sarà chiarito in un emendamento
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1
• Il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi effetto tossico della precedente chemioterapia, terapia mirata o radioterapia secondo il giudizio dello sperimentatore =<grado 1 (ad eccezione dell'alopecia). Neuropatia sensoriale residua = < grado 2 è consentita. Sono consentiti eventi avversi endocrini residui (come ipotiroidismo o iposurrenalismo) gestibili con la terapia sostitutiva
• La precedente chemioterapia/radioterapia/terapia mirata/immunoterapia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione di AU409, o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve (ad eccezione della radioterapia palliativa che deve essere completata >= 14 giorni prima dello studio iscrizione)
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi

• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio. Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo di intervento e per 60 giorni dopo l'ultima dose di AU409 e astenersi dal donare sperma durante questo periodo. I WOCBP sono idonei a partecipare se non sono in gravidanza, non allattano e accettano di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di AU409

  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
• Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri: non ha subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale; o non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
• I pazienti devono accettare, come parte del consenso informato, di sottoporsi a biopsia epatica (per un sottogruppo di pazienti arruolati a livello di dose 4 e superiore) e di fornire sangue per l'analisi farmacocinetica
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Emoglobina >= 8 g/dL (la trasfusione precedente è consentita se completata 2 settimane prima dello screening e l'emoglobina rimane >= 8 g/dL)
• Per i pazienti con HCC con sequestro splenico: ANC >= 1000/mm^3
• Per i pazienti con HCC con sequestro splenico: Piastrine >= 70.000
• Clearance calcolata >= 60 mL/min/1,73 m^2. Per il calcolo della clearance della creatinina deve essere utilizzato il peso corporeo effettivo (ad esempio, utilizzando la formula di Cockroft-Gault). Per i soggetti con un indice di massa corporea (BMI) > 30 kg/m^2, dovrebbe essere utilizzato invece il peso corporeo magro
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) (i soggetti con malattia della funzione epatica di Gilbert nota possono avere bilirubina fino a 2 X ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 X ULN; o AST/ALT =< 5 X ULN se il paziente ha tumori al fegato
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) = < 1,8 volte il limite superiore della norma (a meno che il paziente non sia in terapia anticoagulante)

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto ipersensibilità alla pentamidina o a qualsiasi eccipiente di AU409
• Trattamento con altre terapie antitumorali (tra cui chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia anti-angiogenica, terapia mirata o terapia di ablazione con radiofrequenza, ecc.) o terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio (ad eccezione della radioterapia palliativa che deve essere completata >= 14 giorni prima dell'ingresso nello studio)
• Pazienti con carcinoma epatocellulare con punteggio Child Pugh >= B7
• Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale non trattate o sintomatiche; i pazienti con metastasi cerebrali trattate (completate >= 30 giorni prima dello screening) sono ammessi a condizione che siano asintomatici e senza steroidi
• Pazienti con una storia dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti al ciclo 1 giorno 1: infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), ipertensione incontrollata , aritmia cardiaca clinicamente significativa, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o disturbo convulsivo. La fibrillazione atriale è consentita se la frequenza è controllata
• Pazienti che hanno corretto l'intervallo QT (QTc) a > 470 msec (equazione di Fredericia) su 2 su 3 elettrocardiogrammi (ECG) (se il primo ECG ha QTc < 470, non è necessario ripetere, se il primo ECG ha QTc > 470 ripetere due volte per un totale di 3 ECG)
• Pazienti in trattamento anticoagulante terapeutico con warfarin; tuttavia, i pazienti in trattamento con dosi terapeutiche di eparine a basso peso molecolare o inibitori del Fattore Xa sono eleggibili
• Paziente con anamnesi di chirurgia gastrointestinale o condizioni di malassorbimento che possono modificare l'assorbimento dei farmaci e/o causare transito rapido (come gastrectomia totale, resezione dell'intestino tenue, ecc.)
• Pazienti che hanno conosciuto l'epatite B attiva. I pazienti con epatite B cronica che sono in terapia antivirale e hanno una carica virale dell'epatite B di =<500 UI/mL sono ammessi allo studio. Sono ammessi i pazienti con epatite C cronica
• Pazienti con infezione attiva che richiede trattamento (ad eccezione dell'epatite B e C come indicato sopra) inclusa l'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Pazienti che presentano condizioni concomitanti con conseguente compromissione immunitaria, incluso il trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori
• Pazienti che hanno qualsiasi altra condizione, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo Sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un paziente di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti
• I pazienti che assumono farmaci considerati forti induttori o inibitori degli isoenzimi del citocromo P450 devono sospendere o sostituire tali farmaci. Tali farmaci dovrebbero essere evitati per una settimana prima della prima dose di trattamento e durante la partecipazione allo studio. Se questi farmaci sono assolutamente necessari per il paziente e non possono essere sostituiti, l'arruolamento può comunque essere considerato caso per caso se è nel migliore interesse del paziente e dopo aver discusso con il ricercatore principale (PI)