Identifikace léčebných koncentrací defactinibu nebo VS-6766 pro léčbu pacientů s glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Nový nebo recidivující glioblastom diagnostikovaný neurozobrazovacími technikami, pro které je indikována chirurgická resekce
• Věk starší 21 let
• Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Group (ECOG) =< 1
• Hemoglobin (Hb) >= 9,0 g/dl. Pokud byla podána transfuze červených krvinek, Hb musí zůstat stabilní a >= 9,0 g/dl po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní terapie.
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Celkový bilirubin = < 1,5 × horní hranice normálu (ULN) na instituci; pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud celkový bilirubin < 3,0 mg/dl (51 umol/l)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5 × ULN (nebo < 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Rychlost clearance kreatininu >= 50 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Albumin >= 3,0 g/dl (451 umol/l)
• Kreatinfosfokináza (CPK) =< 2,5 x ULN
• Ejekční frakce levé komory >= 50 % podle echokardiografie (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
• Výchozí interval QTc < 460 ms pro ženy a = < 450 ms pro muže (průměr trojitého měření) (Běžná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody [CTCAE] stupeň 1) s použitím Fredericiina vzorce pro korekci QT. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na subjekty s pravým nebo levým uzlovým blokem
• Adekvátní zotavení z toxicit souvisejících s předchozím ošetřením alespoň na stupeň 1 podle CTCAE v 5.0. Mezi výjimky patří alopecie a periferní neuropatie stupeň =< 2
• Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (podle doporučení skupiny pro usnadnění klinického hodnocení [CFTG]) během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce VS-6766 pro pacienty mužského pohlaví a 1 měsíc po poslední dávka VS-6766 pro pacientky.

Kritéria vyloučení:

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, požadavek na systémovou antikoagulaci nebo silné inhibitory CYP 2C8 a klinicky významné srdeční nebo plicní poruchy v anamnéze
• Nezletilí budou z vyšetřování vyloučeni. Glioblastom je hlavní formou rakoviny mozku u lidí starších 50 let. Pediatrické případy glioblastomu jsou poměrně vzácné. Kromě toho existují zásadní molekulární rozdíly mezi dospělými a dětskými gliomy. Naše předběžná data pro navrhovaný výzkum byla získána na GBM vzorcích a kulturách vyvinutých z GBM tkání darovaných dospělými subjekty. Výsledky vyšetření gliomové tkáně dospělých nelze jednoduše extrapolovat na děti. Proto se náš primární výzkum zaměřuje na vyšetřování GBM u dospělých. Je-li to vhodné, bude provedena samostatná, věkově specifická studie u dětí
• Těhotné ženy budou ze studie vyloučeny, protože změněný hormonální a imunologický stav může ovlivnit výsledky studie
• Vězni budou ze studie vyloučeni
• Systémová protinádorová léčba do 4 týdnů od první dávky studijní terapie
• Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou kurativních zhoubných nádorů nebo malignit s velmi nízkým potenciálem pro recidivu nebo progresi
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů (s výjimkou umístění cévního vstupu), menší chirurgický zákrok do 2 týdnů nebo paliativní radioterapie do 1 týdne od první dávky VS-6766

• Expozice lékům (na předpis nebo bez něj), doplňkům, rostlinným přípravkům nebo potravinám s potenciálem lékových interakcí s VS-6766 během 14 dnů před první dávkou VS-6766 a v průběhu léčby, včetně:

  • VS-6766: silné CYP3A4, inhibitory nebo induktory, kvůli potenciálním lékovým interakcím s VS-6766 a/nebo defactinibem
  • Defactinib: silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, CYP2C9 a P-glykoproteinu (P-gp) v důsledku potenciálních lékových interakcí s VS-6766 a/nebo defactinibem
• Známá infekce hepatitidy B, hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV), která je aktivní a/nebo vyžaduje léčbu
• Aktivní kožní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během posledního 1 roku
• Anamnéza rabdomyolýzy

• Souběžné oční poruchy:

  • Pacienti s glaukomem v anamnéze, okluzí retinální žíly (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu
  • Pacienti s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO
  • Pacienti s anamnézou eroze rohovky (nestabilita epitelu rohovky), degenerací rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidou a jinými formami závažných zánětlivých stavů očního povrchu
• Současné městnavé srdeční selhání, předchozí srdeční onemocnění třídy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo těžká obstrukční plicní nemoc
• Pacienti s neschopností polykat perorální léky nebo s poruchou gastrointestinální absorpce v důsledku gastrektomie nebo aktivního zánětlivého onemocnění střev
• Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na kteroukoli z neaktivních složek (hydroxypropylmethylcelulóza, mannitol, stearát hořečnatý) hodnoceného přípravku