Identificación de concentraciones de tratamiento de defactinib o VS-6766 para el tratamiento de pacientes con glioblastoma

Criterios de inclusión:

• Glioblastoma nuevo o recidivante diagnosticado por técnicas de neuroimagen para el que está indicada la resección quirúrgica
• Edad mayor de 21 años
• Un estado funcional del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL. Si se ha administrado una transfusión de glóbulos rojos, la Hb debe permanecer estable y >= 9,0 g/dL durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de la terapia del estudio.
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 × límite superior normal (LSN) por institución; los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina total es < 3,0 mg/dl (51 umol/l)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 × ULN (o < 5x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
• Tasa de aclaramiento de creatinina de >= 50 ml/min calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica de =< 1,5 x LSN
• Albúmina >= 3,0 g/dL (451 umole/L)
• Creatina fosfoquinasa (CPK) =< 2,5 x LSN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50 % por ecocardiografía (ECHO) o escaneo de adquisición de puerta múltiple (MUGA)
• Intervalo QTc inicial < 460 ms para mujeres y =< 450 ms para hombres (promedio de lecturas por triplicado) (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] Grado 1) usando la fórmula de corrección QT de Fredericia. NOTA: Este criterio no se aplica a sujetos con bloqueo de rama derecha o izquierda.
• Recuperación adecuada de toxicidades relacionadas con tratamientos previos de al menos Grado 1 por CTCAE v 5.0. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica grado =< 2
• Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo aceptan usar un método anticonceptivo altamente eficaz (según las recomendaciones del Clinical Trial Facilitation Group [CFTG]) durante el ensayo y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de VS-6766 para pacientes masculinos, y 1 mes posterior a la última dosis de VS-6766 para pacientes mujeres.

Criterio de exclusión:

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas, necesidad de anticoagulación sistémica o inhibidores potentes de CYP 2C8 y antecedentes de trastornos cardíacos o pulmonares clínicamente significativos
• Los menores de edad serán excluidos de la investigación. El glioblastoma es la principal forma de cáncer cerebral en personas mayores de 50 años. Los casos pediátricos de glioblastoma son relativamente raros. Además de esto, existen diferencias moleculares cruciales entre los gliomas pediátricos y de adultos. Nuestros datos preliminares para la investigación propuesta se obtuvieron en especímenes y cultivos de GBM desarrollados a partir de tejidos de GBM donados por sujetos adultos. Los resultados de la investigación del tejido de glioma adulto no pueden extrapolarse simplemente a los niños. Por lo tanto, nuestro enfoque principal de investigación es la investigación de GBM en adultos. Si corresponde, se realizará un estudio separado específico para la edad en niños.
• Las mujeres embarazadas serán excluidas del estudio ya que el estado hormonal e inmunológico alterado puede afectar los resultados del estudio.
• Los reclusos serán excluidos del estudio.
• Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio
• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de malignidades tratadas curativamente o malignidades con muy bajo potencial de recurrencia o progresión.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas (excluyendo la colocación de un acceso vascular), cirugía menor dentro de las 2 semanas o radioterapia paliativa dentro de la primera semana de la primera dosis de VS-6766

• Exposición a medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios a base de hierbas o alimentos con potencial de interacciones farmacológicas con VS-6766 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de VS-6766 y durante el curso de la terapia, que incluyen:

  • VS-6766: potentes inhibidores o inductores de CYP3A4, debido a posibles interacciones farmacológicas con VS-6766 y/o defactinib
  • Defactinib: potentes inhibidores o inductores de CYP3A4, CYP2C9 y glicoproteína P (P-gp), debido a posibles interacciones farmacológicas con VS-6766 y/o defactinib
• Infección conocida por hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que está activa y/o requiere tratamiento
• Trastorno activo de la piel que ha requerido tratamiento sistémico en el último año
• Historia de la rabdomiólisis

• Trastornos oculares concurrentes:

  • Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de venas retinianas (OVR), factores predisponentes para OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada
  • Pacientes con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR
  • Pacientes con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular
• Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave
• Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales o alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes inactivos (hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio) del producto en investigación