Identification des concentrations de traitement du defactinib ou du VS-6766 pour le traitement des patients atteints de glioblastome

Critère d'intégration:

• Glioblastome nouveau ou récurrent diagnostiqué par des techniques de neuroimagerie pour lequel une résection chirurgicale est indiquée
• Âge supérieur à 21 ans
• Un statut de performance du Groupe Coopératif de l'Est (ECOG) =< 1
• Hémoglobine (Hb) >= 9,0 g/dL. Si une transfusion de globules rouges a été administrée, l'Hb doit rester stable et >= 9,0 g/dL pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.
• Plaquettes >= 100 000/mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3
• Bilirubine totale =< 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) par établissement ; les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine totale < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 × LSN (ou < 5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Taux de clairance de la créatinine >= 50 ml/min tel que calculé par la formule de Cockcroft-Gault ou créatinine sérique = < 1,5 x LSN
• Albumine >= 3,0 g/dL (451 umole/L)
• Créatine phosphokinase (CPK) =< 2,5 x LSN
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 50 % par échocardiographie (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA)
• Intervalle QTc de base < 460 ms pour les femmes et = < 450 ms pour les hommes (moyenne des lectures en triple) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 1) en utilisant la formule de correction QT de Fredericia. REMARQUE : ce critère ne s'applique pas aux sujets présentant un bloc de branche droit ou gauche
• Récupération adéquate des toxicités liées aux traitements antérieurs au moins au grade 1 selon CTCAE v 5.0. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique grade =< 2
• Les patients masculins et féminins ayant un potentiel de reproduction acceptent d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (selon les recommandations du groupe de facilitation des essais cliniques [CFTG]) pendant l'essai et pendant 3 mois après la dernière dose de VS-6766 pour les patients masculins, et 1 mois après la dernière dose de VS-6766 pour les patientes.

Critère d'exclusion:

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives, besoin d'anticoagulation systémique ou d'inhibiteurs puissants du CYP 2C8 et antécédents de troubles cardiaques ou pulmonaires cliniquement significatifs
• Les mineurs seront exclus de l'enquête. Le glioblastome est la principale forme de cancer du cerveau chez les personnes de plus de 50 ans. Les cas pédiatriques de glioblastome sont relativement rares. En plus de cela, il existe des différences moléculaires cruciales entre les gliomes adultes et pédiatriques. Nos données préliminaires pour l'enquête proposée ont été obtenues sur des échantillons de GBM et des cultures développées à partir de tissus de GBM donnés par des sujets adultes. Les résultats de l'investigation du tissu de gliome adulte ne peuvent pas simplement être extrapolés aux enfants. Par conséquent, notre principal objectif de recherche est l'étude du GBM chez les adultes. Le cas échéant, une étude distincte et spécifique à l'âge chez les enfants sera réalisée
• Les femmes enceintes seront exclues de l'étude car un statut hormonal et immunologique altéré peut affecter les résultats de l'étude
• Les prisonniers seront exclus de l'étude
• Traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Antécédents de malignité, à l'exception des malignités traitées curativement ou des malignités à très faible potentiel de récidive ou de progression
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire), chirurgie mineure dans les 2 semaines ou radiothérapie palliative dans la semaine suivant la première dose de VS-6766

• Exposition à des médicaments (avec ou sans ordonnance), des suppléments, des remèdes à base de plantes ou des aliments susceptibles d'interagir avec le VS-6766 dans les 14 jours précédant la première dose de VS-6766 et au cours du traitement, notamment :

  • VS-6766 : inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec le VS-6766 et/ou le defactinib
  • Defactinib : inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, du CYP2C9 et de la glycoprotéine P (P-gp), en raison d'interactions médicamenteuses potentielles avec le VS-6766 et/ou le defactinib
• Infection connue à l'hépatite B, à l'hépatite C ou au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) active et/ou nécessitant un traitement
• Affection cutanée active ayant nécessité un traitement systémique au cours de la dernière année
• Antécédents de rhabdomyolyse

• Troubles oculaires concomitants :

  • Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposant à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé
  • Patients ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg mesurée par tonométrie, ou d'autres pathologies oculaires importantes, telles que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR
  • Patients ayant des antécédents d'érosion cornéenne (instabilité de l'épithélium cornéen), de dégénérescence cornéenne, de kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire
• Insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque de classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angor instable ou maladie pulmonaire obstructive sévère
• Patients incapables d'avaler des médicaments oraux ou présentant une absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une maladie intestinale inflammatoire active
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients inactifs (hydroxypropylméthylcellulose, mannitol, stéarate de magnésium) du produit expérimental