Identificação de Concentrações de Tratamento de Defactinibe ou VS-6766 para o Tratamento de Pacientes com Glioblastoma

Critério de inclusão:

• Glioblastoma novo ou recorrente diagnosticado por técnicas de neuroimagem para o qual a ressecção cirúrgica é indicada
• Idade superior a 21 anos
• Um status de desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) = < 1
• Hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL. Se uma transfusão de glóbulos vermelhos foi administrada, a Hb deve permanecer estável e >= 9,0 g/dL por pelo menos 1 semana antes da primeira dose da terapia do estudo.
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 × limite superior da normalidade (LSN) por instituição; pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina total < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 × LSN (ou < 5x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
• Taxa de depuração de creatinina de >= 50 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica de =< 1,5 x LSN
• Albumina >= 3,0 g/dL (451 umole/L)
• Creatina fosfoquinase (CPK) = < 2,5 x LSN
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 50% por ecocardiografia (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Intervalo QTc basal < 460 ms para mulheres e = < 450 ms para homens (média de leituras triplicadas) (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau 1) usando a fórmula de correção QT de Fredericia. NOTA: Este critério não se aplica a indivíduos com bloqueio de ramo direito ou esquerdo
• Recuperação adequada de toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores para pelo menos Grau 1 por CTCAE v 5.0. As exceções incluem alopecia e grau de neuropatia periférica = < 2
• Pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo concordam em usar métodos contraceptivos altamente eficazes (de acordo com as recomendações do Clinical Trial Facilitation Group [CFTG]) durante o estudo e por 3 meses após a última dose de VS-6766 para pacientes masculinos e 1 mês após o última dose de VS-6766 para pacientes do sexo feminino.

Critério de exclusão:

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, necessidade de anticoagulação sistêmica ou inibidores potentes do CYP 2C8 e história de distúrbios cardíacos ou pulmonares clinicamente significativos
• Menores de idade serão excluídos da investigação. Glioblastoma é a principal forma de câncer cerebral em pessoas com mais de 50 anos. Casos pediátricos de glioblastoma são relativamente raros. Além disso, existem diferenças moleculares cruciais entre gliomas adultos e pediátricos. Nossos dados preliminares para a investigação proposta foram obtidos em amostras e culturas de GBM desenvolvidas a partir de tecidos de GBM doados por indivíduos adultos. Os resultados da investigação do tecido de glioma adulto não podem ser simplesmente extrapolados para crianças. Portanto, nosso foco principal de pesquisa é a investigação do GBM em adultos. Se apropriado, um estudo separado e específico para a idade em crianças será realizado
• As mulheres grávidas serão excluídas do estudo, pois o estado hormonal e imunológico alterado pode afetar os resultados do estudo
• Prisioneiros serão excluídos do estudo
• Terapia anticancerígena sistêmica dentro de 4 semanas após a primeira dose da terapia em estudo
• História de malignidade anterior, com exceção de malignidades tratadas curativamente ou malignidades com potencial muito baixo de recorrência ou progressão
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas (excluindo colocação de acesso vascular), pequena cirurgia dentro de 2 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 1 semana após a primeira dose de VS-6766

• Exposição a medicamentos (com ou sem prescrição), suplementos, remédios fitoterápicos ou alimentos com potencial para interações medicamentosas com VS-6766 dentro de 14 dias antes da primeira dose de VS-6766 e durante o curso da terapia, incluindo:

  • VS-6766: forte CYP3A4, inibidores ou indutores, devido a potenciais interações medicamentosas com VS-6766 e/ou defactinibe
  • Defactinibe: fortes inibidores ou indutores de CYP3A4, CYP2C9 e P-glicoproteína (P-gp), devido a potenciais interações medicamentosas com VS-6766 e/ou defactinibe
• Infecção conhecida por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) que está ativa e/ou requer terapia
• Distúrbio cutâneo ativo que exigiu terapia sistêmica no último ano
• História de rabdomiólise

• Distúrbios oculares concomitantes:

  • Pacientes com histórico de glaucoma, histórico de oclusão da veia retiniana (RVO), fatores predisponentes para RVO, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlado
  • Pacientes com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível considerada fator de risco para OVR, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de OVR
  • Pacientes com história de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular
• Insuficiência cardíaca congestiva concomitante, história prévia de doença cardíaca classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou doença pulmonar obstrutiva grave
• Pacientes com incapacidade de engolir medicamentos orais ou absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou doença inflamatória intestinal ativa
• Pacientes com história de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes inativos (hidroxipropilmetilcelulose, manitol, estearato de magnésio) do produto experimental