Identifikasjon av behandlingskonsentrasjoner av defactinib eller VS-6766 for behandling av pasienter med glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Nytt eller tilbakevendende glioblastom diagnostisert ved hjelp av nevroimaging-teknikker der kirurgisk reseksjon er indisert
• Alder eldre enn 21 år
• En Eastern Cooperative Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Hemoglobin (Hb) >= 9,0 g/dL. Hvis en transfusjon av røde blodlegemer har blitt administrert, må Hb forbli stabil og >= 9,0 g/dL i minst 1 uke før første dose av studieterapi.
• Blodplater >= 100 000/mm^3
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Total bilirubin =< 1,5 × øvre normalgrense (ULN) per institusjon; Pasienter med Gilbert syndrom kan registreres dersom total bilirubin < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 × ULN (eller < 5x ULN hos pasienter med levermetastaser)
• Kreatininclearance-hastighet på >= 50 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller serumkreatinin på =< 1,5 x ULN
• Albumin >= 3,0 g/dL (451 umole/L)
• Kreatinfosfokinase (CPK) =< 2,5 x ULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning
• Baseline QTc-intervall < 460 ms for kvinner og =< 450 ms for menn (gjennomsnitt av triplikatavlesninger) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 1) ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for emner med høyre eller venstre grenblokk
• Tilstrekkelig utvinning fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger til minst grad 1 av CTCAE v 5.0. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati grad =< 2
• Mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial er enige om å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (i henhold til anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group [CFTG]) under forsøket og i 3 måneder etter siste dose av VS-6766 for mannlige pasienter, og 1 måned etter siste dose av VS-6766 for kvinnelige pasienter.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, behov for systemisk antikoagulasjon eller potente CYP 2C8-hemmere, og historie med klinisk signifikante hjerte- eller lungesykdommer
• Mindreårige vil bli ekskludert fra etterforskningen. Glioblastom er den viktigste formen for hjernekreft hos personer over 50 år. Pediatriske tilfeller av glioblastom er relativt sjeldne. Foruten dette er det avgjørende molekylære forskjeller mellom voksne og pediatriske gliomer. Våre foreløpige data for foreslått undersøkelse ble innhentet på GBM-prøver og kulturer utviklet fra GBM-vev donert av voksne forsøkspersoner. Resultater av undersøkelser av voksent gliomvev kan ikke bare ekstrapoleres til barn. Derfor er vårt primære forskningsfokus undersøkelse av GBM hos voksne. Hvis det er hensiktsmessig, vil det bli utført en egen, aldersspesifikk studie på barn
• Gravide kvinner vil bli ekskludert fra studien da endret hormonell og immunologisk status kan påvirke studieresultatene
• Fanger vil bli ekskludert fra studien
• Systemisk anti-kreftbehandling innen 4 uker etter første dose av studieterapi
• Anamnese med tidligere malignitet, med unntak av kurativt behandlede maligniteter eller maligniteter med svært lavt potensiale for tilbakefall eller progresjon
• Større kirurgi innen 4 uker (ekskludert plassering av vaskulær tilgang), mindre kirurgi innen 2 uker, eller palliativ strålebehandling innen 1 uke etter første dose av VS-6766

• Eksponering for medisiner (med eller uten resept), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer med potensial for legemiddelinteraksjoner med VS-6766 innen 14 dager før den første dosen av VS-6766 og i løpet av behandlingen, inkludert:

  • VS-6766: sterke CYP3A4, hemmere eller induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med VS-6766 og/eller defactinib
  • Defactinib: sterke CYP3A4, CYP2C9 og P-glykoprotein (P-gp) hemmere eller induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med VS-6766 og/eller defactinib
• Kjent hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon som er aktiv og/eller krever behandling
• Aktiv hudlidelse som har krevd systemisk behandling i løpet av det siste året
• Historie om rabdomyolyse

• Samtidige øyesykdommer:

  • Pasienter med glaukom i anamnesen, anamnese med retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes
  • Pasienter med anamnes på retinal patologi eller bevis på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, for eksempel anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO
  • Pasienter med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige betennelsestilstander på øyeoverflaten
• Samtidig kongestiv hjertesvikt, tidligere hjertesykdom i klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina eller alvorlig obstruktiv lungesykdom
• Pasienter med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom
• Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor noen av de inaktive ingrediensene (hydroksypropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i undersøkelsesproduktet